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儿童青少年2型糖尿病诊治中国专家共识

已有 2686 次阅读 2017-7-8 12:54 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述

儿童青少年肥胖已成为全球性的严重公共卫生问题随之而来的是儿童青少年 型糖尿病type diabetes mellitus发病率的急剧上升[1] 2015 国际糖尿病联盟报道全球糖尿病总数及经济支出逐年攀升发展中国家尤甚而中国上升速度则位居全球第一
儿童青少年 型糖尿病既不同于成人 型糖尿也不同于儿童青少年 型糖尿病type diabetes mellitus),有其特征胰岛 β细胞功能快速衰竭速出现并发症并发展迅速[2] 由于儿童青少年肥胖日益增多临床表现的重叠区分 型糖尿病或型糖尿病变得越来越困难同时全国各地儿童青少年 型糖尿病的发病特征诊疗经验及统计数据各有不同儿童青少年 型糖尿病诊治管理面临众多挑战为进一步规范中国儿童青少年 型糖尿病的诊断分型治疗随访并发症和合并症的评估及治疗由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织专家讨论并参考国内外的最新指南包括美
国糖尿病协会American Diabetes Association指南美国儿科协会American Academy of Pediatrics 国 际 儿 童 青 少 年 糖 尿 病 协 会 International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes 指南国临床内分泌协会American Association of Clinical Endocrinologists指南加拿大糖尿病协会Canadian Diabetes Association指南中华医学会糖尿病学分会指南等同时结合国内外流行病学调查临床研究成果制订如下共识
2 型糖尿病定义和诊断

型糖尿病是由于胰岛素抵抗引起胰岛素分泌相对不足导致血糖升高往往合并其他代谢异[3] 由于后期 β细胞功能衰竭最终也可导致胰岛素分泌绝对不足除了高血糖外还可表现出脂代谢异常高血压多囊卵巢综合征PCOS),脂肪肝。 2 型糖尿病的胰岛素分泌随着疾病状态和病程的不同差异较大可以是糖负荷高峰延迟也可以是处于完全的低分泌状态[3] 有症状的成年患者在诊断时胰岛素分泌量已经缩减 50%左右而青少年患者胰岛素分泌功能的丧失可能更为迅速[4]
型糖尿病的诊断分 首先确定是否符合糖尿病的诊断标准然后再分型第一步糖尿病的诊断糖尿病的诊断基于症状和血浆葡萄糖检测目前我们仍然依据美国糖尿病协会和国际儿童青少年糖尿病协会共同制定的诊断标准符合该标准以下 条中的 条即可诊断糖尿病。 (1) 空腹血糖 ≥7.0 mmol (126 mg dl),(2)糖耐量试验1.75 kg 无水葡萄糖溶于水作为糖负荷最大不超过 75 )2 血糖≥11.1 mmol (200 mg dl),(3)有糖尿病的三多一少症状且随机血糖≥11.1 mmol (200 mg dl),(4)糖化血红蛋HbA) >6.5%。

必须注意作为诊断的 HbA检测应该采用美HbA标准化计划组织NGSP或糖尿病控制和并发症研究DCCT认证的方法进行后者使用的高压液相离子层析法HPLC是国际公认的金标单纯以 HbA诊断的人群和以空腹血糖或糖耐量诊断的人群并不完全重叠[5] 在儿童中应用该标准也仍有争议因此单独以 HbA诊断仍需慎以上任何一种检测方法如果没有糖尿病典型症状必须于次日再加以复查才能确诊此外急性
感染创伤或其他应激情况下可出现暂时性血糖增若没有明确的糖尿病症状也不能以此血糖值诊应在应激消除后复查空腹血糖受损和糖耐量受损为糖尿病前期糖尿病诊断路径见图 1。
第二步糖尿病分型儿童糖尿病中 型糖尿病 占89.6%,2型糖尿病仅占7.4%[6] 因此儿童在糖尿病分型时首先考虑为 型糖尿病有如下线索者提示为 型糖尿病明确的 型糖尿病家族史肥胖起病缓慢症状不明显发病年龄较大无需使用胰岛素治疗或存在和胰岛素抵抗相关的表现黑棘皮病高血压血脂异常PCOS 。 1 型糖尿病型糖尿病间的鉴别可参考表 1。

在应用表 指标时要注意临床上 型糖尿病型糖尿病有时仍然较难鉴别究其原因包括(1)肥胖多为 型糖尿病的特点但儿童肥胖发病率增加导致新诊断的 型糖尿病也有 30%合并肥胖[8] 。 (2)2 型糖尿病诊断时如在急性期不少也可合并代谢紊乱包括酮症或酮症酸中[9] 。 (3)在一些地区和人群中尿病发病率可高达 15%,导致阳性家族史常见[10] 。 (4)胰岛素及 释放试验的局限性由于各种原型糖尿病和 型糖尿病特定病程中胰岛素和 肽水平可有部分重叠如蜜月期时,1 型糖尿病的肽水平可处于正常范围之内急性高血糖时由于高血糖对胰岛细胞的毒性作用也可导致 型糖尿病的 肽水平相对较低如果临床病情稳定后数月 肽水平仍然低下则倾向于诊型糖尿病。 (5)自身抗体检测的不足自身抗体是区分 型糖尿病和 型糖尿病较为准确的方但由于检测方法不一不同人群抗体谱不一能检测到所有参与自身免疫的抗体等因素使其临床价值受限同时亚洲人群 型糖尿病患儿抗体阳性率往往比较低所以自身抗体阴性不能排除胰腺自身免疫的存在另一方面即使是很典型的 糖尿病也有可能存在胰岛细胞的自身免疫在美国和欧洲国家临床诊断为 型糖尿病的患者也可有15% ~40%出现自身抗体阳性[11] 因此对于临床诊断为 型糖尿病的所有患儿也应考虑糖尿病自身抗体检测抗体阳性的患儿或合并有 Grave 重症肌无力等自身免疫性疾病者相对来说更支持型糖尿病同时或考虑是否存在自身免疫性多腺体病

随着基因检测技术的提高单基因糖尿病的诊断率日益增加典型的单基因糖尿病有青少年发病的成年型糖尿病 maturity- onset diabetes of the youngMODY),线粒体基因突变糖尿病maternally inherited diabetes and deafness 母系遗传的线粒体基因突变伴有多系统的异常),新生儿糖尿病neonatal diabetes mellitus),型胰岛素抵抗综合征等等因检测有助于明确诊断[12] 所有 月龄前发病的糖尿病均应行基因检测儿童或青年期诊断者果不具备 型糖尿病或 型糖尿病的特点且连续多代有糖尿病提示常染色体显性遗传模式),则应考虑 MODY 基因检测[2] 如青少年无肥胖而出现严重胰岛素抵抗要考虑胰岛素受体基因检测值得注意的是部分患儿刚开始诊断时可能难以明确分型此时要引导家长和患儿把重点放在控制血糖上暂时不要对分型过于焦虑而后可通过治疗反应和追踪观察重新评估分型

2 型糖尿病的治疗
治疗目的
1畅保持血糖在目标范围
2畅保证患儿正常生长发育
3畅预防及控制各种合并症
治疗策略
1、生活方式的干预生活方式干预是 型糖尿病的首要治疗手段[13] 要注重全家的参与同时还应包括营养师心理医生社会工作者和运动生理学家等在内的多学科教育和管理有效的自我管理教育和自我管理支持是近年来糖尿病教育的重点以延缓和预防糖尿病并发症的发生包括参与各种培训计划心理咨询等应作为评估监测和治疗的一部分患儿对疾病的态度对治疗和预后的期望
情感 情绪状态与糖尿病相关的生活质量资源经济社会和情感方面以及精神病史等均与糖尿病预后密切相关对于糖尿病前期和高危患儿应强调生活方式干预以有效降低发病率
2、饮食疗法糖尿病前期及糖尿病患者应接受个体化的医学营养治疗MNT以达到治疗目标MNT 包括对患者进行个体化营养评估诊断制定相应的营养干预计划以便在保证儿童青少年正常生长发育的前提下纠正已发生的代谢紊乱减轻胰岛β细胞负荷从而延缓并减轻糖尿病及并发症的发生和发展MNT 最好能由熟悉糖尿病 MNT 的注册营养师指导制定个体化能量平衡计划据美国儿科协会 型糖尿病的指南[13] ,6 ~12岁儿童每日热量需控制在 3 765畅6 ~5 020畅8 kJ(900 ~1 200 kcal为 宜, 13 ~18 岁 则 需 要 每 日5 020畅8 kJ (1 200 kal以上目前糖尿病患者并没有一个完全相同理想的碳水化合物蛋白质和脂肪的热量比例所以宏量营养素的分配应根据总热量摄入和代谢控制目标进行个体化评估许多饮食方
式利于管理 型糖尿病和糖尿病前期包括地中海饮食高血压控制饮食 dietary approaches to stop hypertension和素食[2] 血糖控制达标的关键仍然是监测碳水化合物的摄入量推荐每日碳水化合物供能比 45% ~60%,如碳水化合物的来源为低血糖生成指数GI食物其供能比可达 60%。 建议碳水化合物来自于低 GI富含膳食纤维的食物如全麦全谷荞麦黑米粟米等以及蔬菜水果豆类和奶制品整体应符合中国居民膳食推荐摄入量应避免含糖饮料的摄入减少含蔗糖食物同时很多研究引入血糖负荷GL这一指标GL 是食物 GI 与其碳水化合物含量的乘积克服了单纯使用血糖指数或碳水化合物含量评估的不足研究表明高 GL 饮食明显增加了 型糖尿病的发病率[14] 同时肥胖成人GL HbA呈正相关[15] 膳食总脂肪的摄入以每天占总能量的 25% ~30%为宜同时应增加植物脂肪占总脂肪摄入的比限制饱和脂肪酸与反式脂肪酸的摄入量饱和脂肪酸的摄入量不应超过供能比的 10%。 富含单不饱和脂肪酸的地中海式饮食结构可能对血糖控制和降低心血管危险因素有益推荐富含长链 ω-3 脂肪酸的食物如富含脂肪的鱼类坚果种子),但目前证据并不支持补充 ω-3 制剂肾功能正常的糖尿病患者推荐蛋白质摄入量占总能量的 15% ~20%。 植物来源蛋白质尤其是大豆蛋白更有助于降低血脂水平高蛋白膳食在短期内有助于减轻体重但不建议超重或肥胖人群长期食用乳清蛋白有助胰岛素分泌改善糖代谢在短期内减轻体重。 2 型糖尿病患者摄入蛋白质能增加胰岛素应答但不升高血糖浓度所以低血糖时不应用含蛋白质较高的碳水化合物[2] 膳食纤维可改善餐后血糖代谢和长期糖尿病控谷物膳食纤维还可增强胰岛素敏感性推荐糖尿病患者的膳食纤维摄入量为 10 ~14 /4 184 kJ(1 000 kcal)。 糖尿病患者如无维生素缺乏常规大量补充维生素并无益处因此不作推荐[16]

3、运动运动也是一个重要治疗手段要注意调动儿童的兴趣和积极性循序渐进更要长期坚需注意若有心肺功能异常或严重高血压者或严重高血糖代谢不稳定者需根据病情在专家指导下运或避免剧烈运动
运动方式多采用一些既增加能量消耗又容易坚持的有氧运动项目也可采用力量运动和柔韧性训练相互结合有氧运动如快走慢跑上下楼梯跳绳打球游泳骑自行车登山等力量运动可采用哑铃杠铃以及其他的沙袋器械等进行柔韧性训练包括各种伸展性活动
运动强度可以用脉搏来衡量有氧运动时脉搏应达到最大心率的 60% ~75%,可参照公式=(220 -年龄) ×(60% ~75%)。

运动时间坚持每天锻炼至少 30 min最好达到每天 60 min 的中等强度运动每周至少完成中等强度运动 才可起到控制体重的作用
4、药物治疗尽管成人 型糖尿病有多种药物可供选择但在儿童青少年世界上大部分地区仅批准二甲双胍和胰岛素应用
(1)二甲双胍指征如果患儿代谢尚稳定HbA<9%及随机血糖 <13.9 mmol 且无症),应以二甲双胍开始治疗剂量初始剂量500 mg , ×7 接 下 的 3 ~4 周 内 每 周 增 加500 mg 最大不超过 2 000 mg 疗效现认为长期应用二甲双胍后HbA可有 1% ~2%的降低也可一定程度上降低体重TODAY treatment options for type diabetes in adolescents and youth 究表明仅一半的 型糖尿病患儿通过二甲双胍单药治疗达到持久血糖控制且其有效性可持续 <18个月[4] 注意事项二甲双胍单用基本无低血糖的风险产生乳酸酸中毒的风险也极低可有胃肠道副作用包括一过性的腹痛腹泻恶心等基本上都可耐受如严重可暂时停药采用缓释制剂也可减少胃肠道反应但在肝肾功能不全如肝酶升高 以上严重感染重大手术或放射检查使用碘化造影剂时禁用此外长期使用二甲双胍可能与维生素12 缺乏有关在用二甲双胍治疗的患者尤其伴有贫血或周围神经病变的患者应该考虑定期监测维生素 12 的水平[2]
(2)胰岛素胰岛素可快速改善代谢异常并能保护胰岛 β细胞功能用于随机血糖 >13.9 mmol HbA>9%,糖尿病酮症酸中毒或代谢不稳定的患儿[13] 剂量:1 次中性鱼精蛋白锌胰岛素或基础胰岛素(0.25 ~0.5 kg 往往已能有效控制代谢异常如果患儿代谢不稳定但无酸中可联用二甲双胍如果二甲双胍和基础量胰岛最高至 1.2 kg联用仍不能达到目标需要逐渐加用餐前胰岛素直到血糖正常病情稳定后胰岛素每次减量 30% ~50%,过渡到单用二甲双胍过渡期往往需要 2 ~6 疗效胰岛素控制血糖起效快疗效肯定但据统计,90%的青少年 型糖尿病患儿在起始治疗时单用二甲双胍即可控制病[17] 注意事项如果经过以上治疗血糖仍然不能控制要重新考虑 型糖尿病的诊断或者加强生活方式的改变胰岛素的不良反应主要是低血糖也要注意体重增加的风险值得注意的是由于型糖尿病是一种进行性疾病大多数患者最终仍
需要胰岛素治疗除此以外其他药物包括 DPP-4抑制剂GLP-1 受体激动剂和 SGLT抑制剂等尽管已用于成人但尚未被 FDA 批准用于儿童暂时不推荐应用
5畅血糖监测及控制目标:2 型糖尿病自身血糖监测频次对血糖控制的影响虽弱于 型糖尿病是仍不可缺少自身血糖监测的频次应基于血糖控制情况和自身条件个体化血糖控制理想时,1 周数次餐前餐后血糖测量即可而控制不理想时应增加测量频次如每日三餐前后加凌晨的血糖如果使用胰岛素一定要注意无症状低血糖的检测糖化血红蛋白一般每 个月测 如未达标则需要强化治疗[13,18] 美国糖尿病协会建议对于所有儿童糖尿病患者推荐 HbA目标 <7.5%[2]
6、代谢手术儿童患者代谢手术的研究相对有根据国际儿科内分泌手术协会 International Pediatric Endosurgery Group指南对于接近成人身高的青少年体质指数BMI) >40 kg BMI 35 kg 并有严重并发症者方考虑手术干预[19] 一项针对严重肥胖青少年的代谢手术指南指出谢手术应在发育阶段 Tanner 4 ~5 接近成人身男孩 >15 女孩 >13 岁方可进行[20] 新西兰一项研究报告,18 岁以下肥胖青少年两种术式的代谢 手 术 后BMI 分 别 降 低 11.6 kg 16.6 kg 2 [21] 美国 家儿童中心联合研究Teen-LABS study表明,242 例平均 BMI 53 kg 型糖尿病患儿手术后,95%2 型糖尿病及合并症病情都有好转同时也能更快达到 HbA控制目[22-23] 传统的 Roux- en- 胃旁路术安全性较差胃束带和袖管胃切除术等较新的手术较为安全对儿童患者还是不推荐常规应用[10] 代谢手术应该在具有多学科团队的有治疗糖尿病和胃肠外科经验的大医院进行手术后仍要坚持生活方式的干预
2 型糖尿病并发症和合并症的评估与治疗
型糖尿病不同,2 型糖尿病一经诊断就要进行相关并发症合并症的评估
常见并发症
1.肾病白蛋白尿是评估糖尿病肾病的重要指TODAY 研究发现在 633 例平均病程 个月的型糖尿病青少年患者中,6畅3%存在微量白蛋白尿而 到 病 程 36 个 月 时这 一 比 例 上 升 到16畅6%[24] 尿白蛋白肌酐比值在诊断之初检测每年应检测糖尿病病程超过 年的患儿应考虑至少每年筛查尿白蛋白取随机尿样检测白
蛋白肌酐比值微量白蛋白尿标准为白蛋白 酐比值≥30 mg <300 mg [13] 次尿标本至少 次白蛋白肌酐比值升高( >30 mg ),该考虑应用血管紧张素转化酶抑制剂ACEI并逐渐加量直到比值正常通过更好地控制血糖和血压争取尿蛋白在 个月内达标[2]

2.高血压高血压的定义为平均收缩压或舒张压大于同年龄性别和身高血压值的第 95 百分位数若第 95 百分位数高于 130 /80 mmHg(17.3 /10.6kPa,1 mmHg =0.133 kPa ), 则 标准 为 >130 /80mmHg(17.3 /10.6 kPa)]。 高血压应该非同日复测次血压证实如为 90 ~95 百分位数则为正常高限血压TODAY 研究发现633 例平均病程 月的 型糖尿病青少年患者中 13.6% 存在高血压当随访至 3.9 年时这一比例上升到 33.8%[24] 血压的起始治疗包括减轻体重低盐饮食加强锻如果 个月后血压仍大于第 95 百分位数应开始使用 ACEI渐加量至血压小于第 90 百分位数制目标值是血压持续 <130 /80 mmHg (17.3 /10.6kPa),或低于同年龄性别身高组血压的第 90 分位数[25] 如果因不良反应而不能耐受 ACEI使用血管紧张素受体阻断剂钙通道阻滞剂及利尿
如果单药应用不能维持血压正常可能需要联合用药
3.脂代谢异常TODAY 研究发现诊断数月后型糖尿病青少年患者中, 79.8%存在低高密度脂蛋白血症,10畅2%存在高甘油三酯血症[24] 所有大于 岁的儿童在诊断糖尿病后如有高胆固醇血症家族史家族在 55 岁前出现心血管事件或家族史不明应考虑检查空腹血脂谱 在血糖得到控制)。 如果无上述家族史应在青春期(≥10 始首次血脂筛查[2] 脂代谢异常诊断后一般每年复查 [26] 糖尿病患者血脂目标水平为低密度脂蛋白 2.6 mmol (100 mg dl ),高密度脂蛋白 >0.91mmol (35 mg dl),甘油三酯 <1.7 mmol (150mg dl )。 如果 LDL 水平过高应尽可能控制血糖
并进行饮食控制饮食胆固醇 <200 mg 饱和脂肪占总热卡 <7%, 脂肪占总热卡 <30%) [27] ,6 月内进行空腹血脂复查。 10 岁以上患者如在医学营养治疗和生活方式改变后低密度脂蛋白 >4.1mmol (160 mg dl),>3.4 mmol (130 mg dl个或多个心血管病危险因素时可加用他汀类药理想状态应低于 2.6 mmol (100 mg dl[2] 油三酯如空腹 >4.5 mmol (400 mg dl 或非空>11.3 mmol (1 000 mg dl即可开始药物治以达到空腹 <4.5 mmol (400 mg dl的目标苯氧芳酸类为治疗高甘油三酯血症的首选药物前显示是安全有效的但对儿童患者仍需谨慎使[10]
4.视网膜病变儿童青春期开始或≥ 10 旦糖尿病病程 3 ~5 应该考虑进行首次扩瞳后综合性眼科检查此后推荐每年进行常规随访[2] 虽然视网膜照片可以作为视网膜病变的一个筛查工具但不能替代综合性眼科检查随访频次应该在进行一次全面的眼科检查后由眼科专家推荐
5.神经病变:2 型糖尿病确诊时应该筛查远端对称性多发性神经病变可使用简单的临床检查手段进行筛查以后至少每年筛查 如果临床特征典型一般不需要进行电生理学检查或转诊给神经科专家严格控制糖尿病病情有助于改善神经病疼痛明显时可以采用镇痛剂对症治疗同时应该筛查心血管自主神经病变的症状和体征但由于不影响治疗或预后一般不需特殊辅助检查[10]
6.非酒精性脂肪肝病NAFLD):2 型糖尿病患25% ~50%合并有 NAFLD故糖尿病一经诊断即需对此相应评估包括肝脏 超或磁共振肝脏脂肪定量等以后每年 对于有胰岛素抵抗的患儿控制体重及口服二甲双胍均能降低肝酶改善NAFLD护肝药虽可用于肝功能损伤但对于 糖尿病合并 NAFLD 的青少年最佳方法还是改善胰岛素抵抗如果在控制体重和糖尿病治疗下肝酶仍持续升高则需考虑肝脏活检[10]
7.PCOS目前倾向于认为 PCOS 也是胰岛素抵抗综合征的一部分。 2 型糖尿病的女孩自诊断起每次随访中都应详细询问月经史如果存在原发性或继发性闭经多毛及严重痤疮需考虑 PCOS 的存PCOS 的诊断需基于月经稀少或停经同时有高雄激素血症的临床或生化表现可以合并或不合并多囊卵巢[28] 控制体重改善胰岛素抵抗体育锻口服二甲双胍均能改善卵巢功能提高日后生育率

需要注意的情况
还需在患儿初诊和随访中筛查阻塞性睡眠呼吸暂停吸烟和饮酒情况等
高危青少年和糖尿病前期的筛查
一般来说由于成本较高不需对青少年开展普遍筛查但在日本和我国台湾中小学生开展大样本尿糖 筛 查 已 有 多 年结 果 表 明 其 仍 有 一 定 效[29-30] 目前认为在超重并有 项或 项以上其他糖尿病危险因素一级或二级亲属中有 型糖尿病病史胰岛素抵抗相关临床状态母亲妊娠期糖尿病
的儿童和青少年应考虑筛查 型糖尿病和糖尿病前期可使用空腹血糖糖耐量试验 血糖HbA筛查糖尿病前期[2] 应该通过饮食控制
和运动降低糖尿病前期的糖尿病发生风险同时每年进行检测对于糖尿病前期的人群需同时筛查并治疗可改变的心血管疾病危险因素包括血脂压的检测和控制
从儿科到成人治疗的过渡
型糖尿病青少年过渡到成人期间医疗卫生人员和家人必须结合他们的特点从青少年早中期即开始至少在过渡前 年做好转诊准备儿科医师和成人医疗卫生人员应为青少年和刚成年的患者提供支持和相关的资源综上所述,2 型糖尿病的诊断包括糖尿病的诊断和分型在分型上糖尿病家族史自身抗体岛素和 肽释放试验等均可帮助诊断治疗首先要改变生活方式包括饮食运动等药物治疗包括二甲双胍和胰岛素的单用或联用治疗要根据高血糖的严重程度有无酮症和酮症酸中毒来选不同于 型糖尿病的是,2 型糖尿病在诊断伊始就要进行并发症和合并症的评估包括肾病高血脂代谢异常视网膜病变NAFLDPCOS神经病阻塞性睡眠呼吸暂停等诊断之后要定期复查血脂肝酶尿白蛋白 肌酐比值监测血压眼底检查等儿童青少年 型糖尿病诊治专家共识尚需在我国更多的临床实践中不断完善并逐步建立指南




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