从解决全球公共卫生危机的“功臣”新冠疫苗，到精准识别并杀伤肿瘤细胞的“体内CAR-T”，信使RNA（mRNA）与脂质纳米颗粒（LNP）的结合正在掀起一场现代生物医药的深度革命。它不再仅仅是一种高效的疫苗递送工具，而是正加速演进为一个具备巨大潜力的“可编程活体治疗平台”。

近日，重庆国际免疫研究院与中国人民解放军陆军军医大学（第三军医大学）免疫学研究所吴玉章院士、李健教授团队，在Medicine Plus发表了题为“The evolving landscape of mRNA-LNP medicine: advances, challenges and future perspectives”的综述文章。

文章系统梳理了mRNA-LNP技术的演进历程，深度剖析了其在传染病、肿瘤、自身免疫病、罕见遗传病及组织修复中的临床证据，并精准指出了限制该技术进一步跨越的关键瓶颈与未来破局方向。

突破传统范式：mRNA-LNP的多领域全景应用

文章指出，mRNA在人体内相当于一段短暂的“分子指令”，而LNP则是确保其精准抵达目标的“智能导航与递送胶囊”。随着核苷修饰、加帽纯化工艺及可电离脂质材料的突破，这一组合已全面拓展至多个重磅的治疗领域（图1）：

1. 传染病与肿瘤：从预防性病毒疫苗升级为“个体化肿瘤疫苗”与mRNA 编码单克隆抗体。

2. 自身免疫病：通过表达特定的耐受性抗原或特定调控分子，重新重塑机体免疫耐受。

3. 罕见病与组织修复：递送基因编辑元件（如 Cas9 mRNA/sgRNA）或实现瞬时蛋白补充，为遗传性疾病与组织损伤带来全新疗法。

图1. mRNA-LNP 技术的跨疾病应用与下一代发展方向

颠覆性突破：原位“体内生成CAR细胞”

作为平台演进的代表性范例，体内生成CAR细胞（如in vivo CAR-T/CAR-M）正在打破传统细胞疗法的瓶颈。

如图2所示，表面修饰有靶向配体的LNP可直接将CAR mRNA送入体内特定的T细胞内。mRNA在细胞质中释放并翻译成CAR蛋白呈现在细胞表面，使普通的T细胞在体内转为能够识别并杀伤病变细胞的CAR-T细胞。相比传统的体外CAR-T繁琐的细胞提取、体外扩增与回输流程，这种“体内原位编程”方式极大缩短了制备周期并降低了生产成本，但其表达持续时间、重复给药策略及是否需要淋巴清除，仍需在临床中持续优化。

图2. 靶向性mRNA-LNP在体内生成CAR-T细胞的过程

关键瓶颈与未来演进方向

尽管前景广阔，团队也客观梳理了当前mRNA-LNP走向更广泛临床应用必须攻克的共性挑战：

1. 肝外靶向难题：传统LNP易天然富集于肝脏，实现脑、骨髓及肺部等肝外器官的精准递送仍是难点。

2. 重复给药免疫原性：频繁给药可能诱导机体产生抗LNP免疫反应，影响后续疗效。

3. 安全与制造门槛：体内基因编辑的脱靶风险监控，以及个体化肿瘤疫苗的质控与供应链成本压力。

针对上述难题，文章指明了下一代mRNA-LNP的核心演进路径：包括利用人工智能（AI）辅助序列及UTR优化、开发自扩增RNA（saRNA）与环状RNA（circRNA）以延长表达，以及通过高通量体内筛选实现器官与细胞分层靶向。

作者与资助信息

陆军军医大学吴玉章院士和重庆国际免疫研究院李健教授为论文共同通讯作者，宋燚与东野张驰为共同第一作者。该工作得到了重庆市技术创新与应用发展重大专项、国家自然科学基金和重庆国际免疫研究院项目的资助。

文章信息

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S295034772600037X?via%3Dihub

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