根据小鼠和人类数据的研究，Y染色体似乎是导致男性比女性更难在某些癌症中存活下来的重要原因。

6月21日发表在Nature上的两项研究都针对男性中侵袭性特别强的癌症：结直肠癌和膀胱癌。一项研究发现，随着男性年龄的增长，某些细胞中整个Y染色体的丢失会增加患侵袭性膀胱癌的风险，并可能使膀胱肿瘤逃过免疫系统的检测。另一项研究发现，老鼠体内一种特定的Y染色体基因会增加某些结直肠癌扩散到身体其他部位的风险。

澳大利亚悉尼乔治全球健康研究所的癌症研究员Sue Haupt没有参与这项研究，她表示，综合起来看，这两项研究在探索为什么这么多癌症对男性更有致命性的道路上迈出了一步。她说:“越来越明显的是，这不仅仅是生活方式的问题，而是遗传因素造成的。”

长期以来，生活方式一直被认为是许多非生殖癌症在男性中比女性更常见、更具侵袭性的原因。例如，男性更有可能吸烟和喝酒。但是，即使把这些因素考虑在内，男性和女性在癌症发病率或严重程度上仍然存在一些差异。

与此同时，研究人员还发现，经常在男性身上发现的Y染色体，在细胞分裂过程中可能会自动丢失。随着男性年龄的增长，Y-型血细胞的比例会增加，而这种细胞的大量存在与心脏病、神经退行性疾病和某些癌症等疾病的发生有关。

为了更多地了解这一过程如何影响膀胱癌（一种在男性中更常见的癌症），加州洛杉矶雪松-西奈医学中心的癌症研究员Dan Theodorescu和他的同事们研究了人类膀胱癌细胞，这些细胞要么自发地失去了Y染色体，要么使用CRISPR-Cas9基因组编辑去除了Y染色体。

研究小组发现，将这种癌细胞移植到小鼠体内后，其侵袭性要比仍具有Y染色体的同类细胞强。并且，没有Y染色体的肿瘤周围的免疫细胞往往出现功能失调的情况。

在老鼠身上，一种治疗性抗体可以恢复这些免疫细胞的活性，并且这种抗体对缺乏Y染色体的肿瘤比对仍然有Y染色体的肿瘤更有效。研究小组在人类肿瘤中发现了类似的趋势。瑞典乌普萨拉大学的遗传学家Jan Dumanski没有参与这项研究，他表示，这一发现是这项研究“最重要的信息”，因为它提出了一种更好的治疗这些癌症的方法。类似的抗体被称为检查点抑制剂，已经在临床上用于治疗一些肿瘤。

在另一项研究中，一个研究小鼠结肠直肠癌的研究小组发现，Y染色体上一个名为KDM5D的基因可能会削弱肿瘤细胞之间的联系，帮助细胞脱离并扩散到身体的其他部位。当该基因被删除时，肿瘤细胞的侵袭性减弱，更容易被免疫细胞识别。

这也为抗癌治疗提供了一个潜在的研究方向，休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的癌症研究员Ronald DePinho表示。

Theodorescu说，这两个发现之间的对比——Y染色体在膀胱癌中起保护作用，而在结直肠癌中起有害作用，强调了环境对癌症中的重要性。不是每个肿瘤都有相同的生物学行为，研究人员需要研究失去Y染色体对不同器官和不同肿瘤类型的影响。

Haupt表示，这种环境不仅会根据受影响的器官而变化，甚至还会根据肿瘤在器官中的位置和其他基因突变的存在与否而变化。“不能一概而论，”她说，“当人们仅仅只是把所有的数据放在一起时，他们将会错过重点。”本文作者：Lestat 如需转载请联系美捷登授权，并显著位置标明美捷登。

参考资料：

1.     https://www.nature.com/articles/d41586-023-01987-x

2.     Li, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-06254-7 (2023).

3.     Abdel-Hafiz, H. A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-06234-x (2023).