曾被寄予厚望降脂药，为何临床试验折戟？还有希望吗？

有多种疗法可以大幅降低脂蛋白(a)水平——脂蛋白(a)是一项重要的心血管危险因素，医生们曾对此满怀期待。然而一项大型临床试验未能证实其临床获益，如今科研人员正加紧研究，试图弄清这一结果意味着什么。

配图：球形脂蛋白(a)示意图，带状的载脂蛋白(a)缠绕在颗粒外侧

脂蛋白(a)是一种转运胆固醇的分子，会升高心血管疾病风险。图源：胡安·盖特纳 / 科学图片库

九月初，制药巨头诺华发布的一则新闻稿，在心血管学界引发巨大震动。曾被看好有望成为重磅新药的佩拉卡森（pelacarsen），在已有心血管基础疾病人群中，未能降低心脏病与卒中的发病风险。

> 延伸标题：肌肉量更高、腹部脂肪更少：某基因变异带来多重益处

马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院的心脏病专家米歇尔·奥多诺休说，她刚看到消息时第一反应是“难以置信”。

佩拉卡森的作用是降低脂蛋白(a)（简写Lp(a)）。脂蛋白(a)和低密度脂蛋白（LDL）类似，水平偏高会提升心梗以及其他心脏疾病风险。但和低密度脂蛋白（俗称“坏胆固醇”）不一样：脂蛋白(a)水平主要由基因决定，而非生活方式。大约五分之一的人群Lp(a)偏高，靠调整饮食、运动无法把它降下来。他汀类等药物可以降低低密度脂蛋白，但目前还没有获批药物能够显著降低Lp(a)。

这也是为什么心血管医生对佩拉卡森以及其他几款处于临床试验后期、靶向降低Lp(a)的药物抱有极高期待。“过去几年，Lp(a)一直是心血管圈的热门话题，很大一部分原因就是大家对这类疗法充满热情。”奥多诺休本人也是其中一项试验的研究者。这类药物能够把Lp(a)水平降低80%以上。研究者原本只需要证明：Lp(a)下降，就能转化成更好的临床结局——减少心源性死亡、心梗、卒中以及急诊搭桥手术。

> 延伸标题：心脏病风险分级

这项名为Lp(a)HORIZON的试验失败原因目前尚不明确（详见 go.nature.com/4sv4ekx）。诺华方面没有回应采访请求。这次备受关注的试验失利，让心血管学者开始重新审视Lp(a)和重大心脏疾病之间的关联，同时担忧其他靶向Lp(a)药物会不会重蹈覆辙。美国安进、礼来公司正在开展大型临床试验，测试采用不同技术路线的Lp(a)靶向疗法。

加州大学圣地亚哥分校心脏病专家哈普里特·巴蒂亚说：“我们原本希望，这是打开全新治疗领域的第一步。”现在，他和其他研究者都在等待诺华这项试验的更多细节，以及其他临床试验数据，判断这类降Lp(a)疗法是否还有前景。

神秘的胆固醇

Lp(a)与低密度脂蛋白都携带胆固醇。胆固醇是一种脂类物质，主要在肝脏合成。人体离不开胆固醇，但含量过高时，胆固醇会沉积在动脉血管壁，形成硬质斑块，这个过程就是动脉粥样硬化。斑块不断增厚，会堵塞血管；斑块一旦破裂，会诱发血栓，进而引发心梗。

大量研究证实：Lp(a)水平高的人，发生冠心病事件（心梗、心脏瓣膜病变、心衰）的风险高于Lp(a)水平低的人群。过去30年间，遗传学证据进一步证实：Lp(a)不只是风险标志物，它本身就是致病因素。哥本哈根大学心脏病专家、瑞典哥德堡欧洲动脉粥样硬化学会主席博尔格·诺德斯特加德表示：“从遗传学角度看，很难找到比这更有力的证据，支持把Lp(a)作为药物靶点。”

从结构上看，Lp(a)和低密度脂蛋白差别不大：二者本质都是脂肪团，外层包裹载脂蛋白B（参见前文《阻断脂蛋白(a)》），都在肝脏生成。但二者有一处关键区别：Lp(a)带有一条由载脂蛋白(a)构成的尾部，尾部折叠成一个个名为“ kringle（饼环结构）”的片段，名称源自斯堪的纳维亚一种卷状点心。Lp(a)水平，部分取决于载脂蛋白(a)基因编码的这类饼环重复序列拷贝数。人体内拷贝数从1个到40多个不等：拷贝数越少，颗粒越小，Lp(a)浓度越高。原因是肝细胞更容易合成、分泌尺寸更小的Lp(a)颗粒。（也就是说，人人都有这类基因，但数量少的，肝脏细胞容易合成更小颗粒的lp（a），这是能分泌到细胞外的类型）（所以，是这类基因数量少的容易出问题，而不是相反）

> 配图说明：阻断脂蛋白(a)：图示三种药物思路，抑制脂蛋白(a)合成。脂蛋白(a)可在部分人体内天然处于高水平，显著升高心血管病风险。

科研人员仍在探索：这种结构差异如何影响颗粒功能、以及它在心血管病中的作用。同等颗粒数量下，Lp(a)带来的风险是低密度脂蛋白的6倍。一种猜想是，它更容易在血管壁沉积胆固醇；或是促进炎症，加速斑块形成。但诺德斯特加德认为更关键的机制在于Lp(a)对凝血的影响：它的尾部结构可能阻碍机体溶解血栓，进而形成更大的血管堵塞。

不少国家建议成年人至少检测一次Lp(a)。欧洲动脉粥样硬化学会与心血管学会早在2019年就建议临床检测Lp(a)，美国相关学会今年也跟进推荐。由于目前没有获批药物专门降低Lp(a)，Lp(a)升高人群的标准方案是：严格控制其他心血管危险因素。

不过Lp(a)偏高并不一定会发病。巴蒂亚提到，有些老年人Lp(a)很高，却从未发生心血管事件。“我们做影像检查时，甚至看不到斑块。”他说，“风险是整体综合判断，Lp(a)只是这一大盘谜题里的其中一块。”

诸多疑问仍待解答

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-03504-2

支持单位：