氢气在口腔疾病中的研究进展

摘要

口腔疾病会降低患者生活质量，还可诱发全身性继发疾病，损害全身健康。研究证实氢气具备抗氧化应激、抗炎、抗凋亡等多种生物学效应，对多种疾病均存在治疗价值。不同给药途径的氢气可有效抑制牙菌斑生物膜形成、拮抗氧化应激、抑制炎症反应，促进组织修复与再生。本文综述氢气治疗的主要实施策略、相关研究进展，以及氢气在龋病、牙周炎、种植体周围炎、口腔黏膜病、颌骨疾病、口腔颌面部肿瘤、三叉神经痛等口腔疾病当中的应用；重点阐述氢气对常见口腔致病菌、免疫细胞、成骨相关细胞、破骨细胞、成纤维细胞等多种细胞功能状态及相互作用的调控作用，并梳理其所涉及的信号通路。同时，本文剖析现有研究存在的问题与不足，指明未来发展方向，为后续研究氢气抗氧化应激、抗炎、促进黏膜愈合、增强骨再生以及缓解神经病理性疼痛的分子机制提供依据与参考。

图文摘要说明：信息图展示氢气疗法在口腔健康领域的应用；中心圆圈为氢气来源，包括富氢水、氢气发生器、氢气气体、注射用氢溶液；周边板块通过简易图形图标分别展示口腔菌群、黏膜疾病、龋病、三叉神经痛、种植体周围炎、口腔颌面部肿瘤、颌骨疾病、牙周炎。

1 引言

氢气（H₂）是一种无色、无味的小分子气体，能够快速穿透生物膜，进入细胞核与线粒体发挥生物学作用。氢气是极具应用前景的新型医用气体，拥有独特的抗氧化应激、抗炎、抗菌、抗凋亡活性，同时可调控自噬、保护线粒体功能以及血脑屏障（Chen 等，2025；Chawla，2025）。已有研究证明氢气可预防多种原因导致的脑损伤（Sato 等，2025），显著改善脓毒症心肌功能障碍（Cui 等，2024）、血管功能障碍（Mu 等，2022），减轻缺血‑再灌注所致卵巢损伤（Jiang 等，2026），延缓神经退行性疾病进展（Abdul‑Nasir 等，2025）。值得注意的是，氢气可以选择性清除有害活性氧（ROS），而不干扰体内具备生理功能的活性氧（Meng 等，2025；Kura 和 Slezak，2024；Wang B 等，2022）。Zhai 等人（2013）研究发现，乳果糖可诱导机体生成内源性氢气，提升超氧化物歧化酶活性，降低孤束核内丙二醛（MDA）、8‑羟基脱氧鸟苷（8‑OHdG）等氧化应激标志物水平，进而缓解氧化应激损伤。Zheng 和 Yu（2012）证实氢气能够抑制中性粒细胞与巨噬细胞向肺组织浸润。

随着氢医学快速发展，氢气在各领域的研究呈指数级增长。但多数研究仍停留在现象观察层面，氢气生物学效应的分子机制尚不明确，氢气在口腔疾病方向的研究尤为匮乏。

口腔是连接人体与外界的重要器官（Chen 等，2023）。外界大量微生物极易进入口腔并定植繁殖，形成独特的口腔微生态系统（Azuma 等，2014）。牙菌斑生物膜是各类口腔疾病的始动因子（Hu 等，2025）。口腔卫生维护不佳时，细菌会黏附于牙面形成牙菌斑生物膜；菌斑分泌多种毒力因子，作用于牙面、龈沟或牙周袋内，诱发各类口腔疾病（Toker 等，2017；Li 等，2022）。此外，氧化应激是炎症性疾病的重要诱因。活性氧持续蓄积，进一步促使白细胞介素‑1β（IL‑1β）、IL‑6 等促炎因子释放，推动牙周炎、根尖周炎、种植体周围炎等口腔疾病进展（Wang 等，2024；Guo 等，2024）。这类口腔疾病可造成组织损伤、骨结构破坏、牙齿脱落，严重降低患者生活质量。既往研究表明，氢气能够抑制口腔疾病带来的氧化应激及后续炎症反应，营造利于组织修复的炎症微环境，促进骨愈合与创面修复（Tan 等，2026；Xu 等，2026）。

综上，牙菌斑、氧化应激与继发性炎症反应和口腔疾病的发生发展密切相关（Ghensi 等，2025；Kim 等，2023）。氢气优异的抗炎、抗氧化应激以及抗菌特性，使其成为口腔疾病领域极具潜力的医用气体。表 1汇总氢气作用于口腔疾病的最新研究结果。

表 1 氢气作用于口腔疾病的相关最新研究

尽管氢气疗法疗效与机制研究已取得一定进展，但氢气用于口腔疾病的确切分子机制与最佳给药方式仍尚不明确。本文梳理现有氢气给药途径、氢气对口腔菌群的影响，综述氢气在各类口腔疾病中的应用及机制，探讨现存问题挑战以及未来研究应用方向。

2 氢气治疗策略

氢气治疗是近年来备受各医学学科关注的极具前景的治疗手段（Maruyama 等，2025；Wu 等，2025）。随着气体提取技术进步与多学科综合治疗发展，研究者对氢气给药方式与治疗效果开展大量研究。当前口腔疾病的主要氢气给药方式包括：氢气吸入、饮用 / 含漱富氢水、注射富氢溶液、使用药物或医用材料作为产氢载体，实现氢气靶向递送与缓释。

2.1 氢气吸入

氢气吸入可用于脑损伤（Nakagawa 等，2026）、血管疾病、肿瘤的治疗（Li D 等，2025）。但氢气在体积分数 4%‑74.2% 范围内可发生自燃，吸入过程存在与其他气体混合带来的安全风险。另外，氢气扩散能力强、水溶性低，效应呈剂量依赖性，限制吸入疗法的疗效（Zhu 等，2022）。上述缺陷带来研究层面的安全与操作难题，制约氢气吸入的临床应用。

2.2 饮用或含漱富氢水

富氢水是分子氢在高压条件下溶于水形成的过饱和溶液。氢分子体积微小，极易在水中扩散并维持一定溶解时间（Tan 等，2026）。常规实验条件下，饮用或含漱富氢水的操作风险低于氢气吸入。因此富氢溶液越来越多地被用于多种疾病的辅助干预（Ji 等，2024；Wu 等，2022）。过去数十年，动物与人体研究证实饮用富氢水具备抗氧化、抗炎、抗凋亡效应（He 等，2025；Li G 等，2025）。

2.3 注射富氢溶液

吸入与口服操作便捷，但难以向特定靶部位输送足够剂量氢气。氢生理盐水可通过注射途径递送溶解态分子氢（Li G 等，2025；Shibuya 等，2025）。但注射属于有创操作，不适合日常氢疗；反复注射存在交叉感染风险，血管内高氢气浓度也存在潜在安全隐患（Shibuya 等，2025；Tian 等，2021）。

2.4 其他氢气治疗策略

氢气非靶向扩散、易弥散的特点，使得口服、吸入等常规手段很难在病灶局部实现高浓度富集，治疗效果有限（Kong 等，2019；Liu 等，2022）。因此急需可以持续产氢的局部产氢材料，提升特定疾病治疗的生物利用度与治疗效率。

响应型药物与材料，是向病变组织靶向高效递送氢气的重要平台，可提升氢气治疗效果。Zhao 等人（2018）使用钯纳米颗粒作为载体，近红外光照射下响应释放氢气，结合光声成像引导，实现肿瘤的氢气‑热联合治疗。光催化水解制氢技术也被用于实现氢气持续可控释放。Wan 等（2017）构建模拟光合作用的纳米反应器，大量生成氢气，将局部氢浓度提升至治疗水平。

镁（Mg）因强还原性，可与水反应自发产生氢气，成为热门的潜在产氢材料（Xu 等，2021；Wan 等，2018）。现已开发多种含镁产氢制剂：镁片、氢化镁（MgH₂）、镁‑透明质酸微马达、含镁高分子、载镁微针贴片等（Kong 等，2019；Xu 等，2021；Wan 等，2018；Mei 等，2024）。另外纳米硅（Si）可在肠道碱性环境安全持续产氢，基于此开发出可大量产氢的硅基药物用于多种疾病治疗（Wei K 等，2023；Johnsen 等，2022）。

3 氢气对口腔菌群的作用

牙菌斑是多种口腔疾病的始动因素。牙面、龈沟、牙周袋内形成的牙菌斑持续分泌毒力因子，刺激周围组织细胞释放各类炎症介质。抑制牙菌斑形成对口腔疾病治疗与口腔健康维护至关重要。

龋病、牙周病、种植体周围炎是高发细菌性口腔疾病。变形链球菌、远缘链球菌是人类龋病的主要致病菌，属于口腔链球菌中核心致龋菌（Sarah Samson 等，2025）。牙周炎、种植体周围炎致病菌存在大量重叠，常见包括卟啉单胞菌属、放线菌门、链球菌科、密螺旋体属（Sedghi 等，2021；Cui 等，2025）。氢气可有效抑制口腔菌斑生物膜形成，防控炎症损伤，维护口腔健康。富氢水对变形链球菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌等口腔细菌具备抗菌活性（Pathak 等，2021）。多项研究证实富氢水能够抑制变形链球菌、牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌增殖（Hu 等，2025；Bai 等，2024；Makhija 等，2023）。

变形链球菌合成糖基转移酶（GTFs）产生胞外多糖，帮助细菌牢固黏附牙面、发生细胞聚集。β‑葡聚糖结合蛋白（GBP）结合不溶性 β‑葡聚糖，是细菌生物膜形成的关键步骤（Wang R 等，2022）。氢气抑制糖基转移酶基因（gtfB、gtfC、gtfI）以及葡聚糖结合蛋白基因（gbpC、dblB）的 mRNA 表达，以此抑制生物膜生成（Kim 等，2017；Liu 等，2023）。富氢水也可直接抑制细菌增殖发挥抗菌效果。图 1为氢气抗菌机制示意图。富氢水冲洗口腔后，唾液链球菌菌落数显著下降（Nayak 等，2021；Li G 等，2025）。致龋菌（变形链球菌、远缘链球菌）短期暴露于富氢水，可有效抑制细菌生长，降低菌落数量（Liu 等，2023）。表 2汇总氢气对口腔疾病相关口腔菌群的最新研究。

表 2 氢气对口腔疾病相关口腔菌群的最新研究

4 氢气对龋病的作用

龋病是最高发的口腔疾病，多由细菌等多重因素驱动，造成牙体硬组织进行性破坏。若不及时治疗，可继发牙髓炎、根尖周炎，甚至颌骨炎症。目前氢气针对龋病的研究，大多局限于富氢水对牙面微生物的抑制效应（见第 3 部分）。主要致龋菌包括变形链球菌、乳杆菌、放线菌。Kim 等（2017）发现富氢水处理 60 s 可显著下调变形链球菌、远缘链球菌糖基转移酶、葡聚糖结合蛋白 mRNA 表达，显著抑制体外链球菌生物膜形成。

5 氢气对牙周炎的作用

牙周炎是菌斑微生物诱发的牙周支持组织慢性破坏性炎症疾病，以牙周炎症、牙槽骨吸收为主要特征，是各年龄段人群牙齿脱落的主要原因（de Molon 等，2026；Hashim 等，2026）。氢气对牙周炎具备潜在防治价值：一方面通过抗菌作用抑制牙周致病菌生物膜形成与细菌增殖；另一方面发挥抗炎、抗氧化应激效应，抑制口腔结缔组织与骨组织破坏（Bai 等，2024；Bai 等，2022）。图 2总结氢气治疗牙周炎的作用机制。

5.1 氧化应激在牙周炎发生发展中起关键作用

牙周组织损伤主要来自白细胞、补体、ROS 参与的宿主免疫应答造成的组织破坏（Yang 等，2023）。ROS 与细胞抗氧化防御体系稳态失衡，触发氧化应激，损伤宿主组织 DNA、蛋白质、脂质（Yang and Yang，2025）。牙周炎患者龈沟液、唾液、血液总抗氧化能力下降和 / 或脂质过氧化水平升高，证明氧化应激参与牙周炎进展（Yang and Yang，2025；Neurath and Kesting，2024）。牙周疾病早期，中性粒细胞大量聚集在牙面、龈沟、牙周袋，是牙周炎 ROS 的主要来源；大量临床证据提示中性粒细胞介导牙周组织破坏（Bassani 等，2023；Qiu 等，2025）。病原体刺激中性粒细胞产生超氧阴离子 O₂⁻，释放至吞噬小体和胞外，转化为过氧化氢（H₂O₂）、次氯酸（HOCl）等自由基与非自由基衍生物（Yang and Yang，2025；Shang 等，2023）。大量研究显示牙周炎患者外周血中性粒细胞 ROS 生成活性高于健康人（Uriarte and Hajishengallis，2022；Mousa 等，2024）。体外实验表明病原体及其成分刺激下，中性粒细胞、单核细胞、牙龈成纤维细胞、牙周膜细胞 ROS 生成增多（Mousa 等，2024；Boşca 等，2024）。ROS 持续蓄积进一步促进 IL‑1β、IL‑6 等促炎因子释放，推动炎症持续进展（Papadakis 等，2025）。

5.2 氢气通过抑制氧化应激保护牙周组织

氢气是有效的治疗性抗氧化剂，保护细胞组织免受氧化、炎症损伤。氢气快速跨膜，选择性中和羟基自由基、亚硝酸盐阴离子等氧化损伤因子，不干扰参与细胞信号转导的自由基（Chuang 等，2026）。汇总 25 组研究数据显示，富氢水提升谷胱甘肽过氧化物酶 GPx 水平，降低 8‑羟基鸟苷（8‑OHdG）水平（Bai 等，2022）。氢气对牙周炎损伤的保护作用主要体现在抑制牙龈、牙周膜炎症，抑制破骨细胞分化。Xiao 和 Miwa（2016）研究富氢水对人牙龈成纤维细胞的细胞保护作用：富氢水提高细胞抗氧化能力，降低 ROS，保护细胞抵抗过氧化氢诱导的细胞死亡。研究证实氢气保护牙周膜细胞，减轻脂多糖 LPS 诱导氧化应激损伤（Liu 等，2025）。氧化损伤参与破骨细胞分化（Jiang 等，2025）。Kasuyama 等（2011）发现饮用富氢水抑制牙周炎症后的破骨细胞分化；Tomofuji 等（2014）证实富氢水可抑制衰老和牙周炎症带来的牙槽骨丢失。同时氢气可以抑制促炎因子释放（Yiwei Zhao 等，2023）。

5.3 氢气调控细胞信号通路

氢气对牙周炎的抑制效应依靠调控多条细胞信号通路实现。氢气抑制 MAPK 信号通路，调控 NLRP3 炎症小体编码基因上调，下调牙周组织 NF‑κB 基因表达（Tomofuji 等，2014；Kasuyama 等，2011）。

MAPK 通路是细胞重要信号转导系统，参与细胞增殖、分化、凋亡、炎症应答（Farkhondeh 等，2020）。ROS 激活 MAPK 通路，该通路在牙周炎进展中至关重要（Yang 等，2014）。Guo 等（2023）发现氢气降低 ROS 水平，下调 p38‑MAPK mRNA 与磷酸化蛋白表达；同时牙周组织内 TRAP 阳性破骨细胞数量下降，JNK、p38、ERK 等 MAPK 激酶活性被抑制（Kasuyama 等，2011）。

牙周组织处于缺氧微环境，ROS 升高促使缺氧诱导因子 HIF‑1α 蓄积，释放多种细胞因子，激活 HIF 通路（Fadl and Leask，2026）。Zhao 等（2020）证实 ROS 蓄积激活 HIF‑1α，驱动牙周膜成纤维细胞 PDLFs 促炎反应；HIF‑1α 是调控牙周炎发生发展的关键分子。

氢气抑制 HIF‑1α 通路：通过降低 ROS 抑制通路激活，下调 HIF‑1α 表达，调控 ROS/HIF‑1α 信号通路，拮抗氧化应激，减轻炎症损伤。Wei Y 等（2023）发现氢气可通过抑制 HIF‑1α、IL‑1α 释放发挥抗炎效果。

Keap1/Nrf2 通路介导机体对抗氧化应激与炎症的核心保护应答（Jiang 等，2024）。分子氢直接结合 Keap1，阻碍 Keap1‑Nrf2 结合，促使 Nrf2 释放；Nrf2 入核结合下游抗氧化反应元件，启动抗氧化应激应答（Hirano 等，2023）。

5.4 氢气抑制促炎细胞因子表达

Saitoh 等（2022）利用人牙周炎模型研究氢气对炎症标志物分泌的影响，证实氢气抑制 IL‑1α、IL‑6 生成。Tomofuji 等（2014）观察富氢水对健康大鼠牙周组织衰老的作用，饮用富氢水下调牙周组织 NF‑κB 基因，上调 NLRP3、ASC、caspase‑1、IL‑1β 等炎症小体编码基因；提示富氢水对大鼠牙周氧化损伤具备抗衰老效应。

6 氢气对种植体周围炎的作用

种植体周围炎是种植修复失败的主要诱因。对比牙周炎，种植体周围炎症区域炎症细胞浸润范围更大、骨吸收更严重，中性粒细胞、破骨细胞占比更高（Huang 等，2021）。Carcuac 和 Berglundh（2014）发现种植体周围组织 IL‑6、IL‑8、TNF 的 mRNA 表达水平高于牙周炎组织。

分子氢可减轻种植体周围组织炎症反应，促进组织结合。比格犬种植体周围炎模型中，富氢水局部冲洗减轻炎症细胞浸润，下调龈沟液 IL‑1β、IL‑6、MMP‑8 促炎因子，降低主要致病菌丰度（Yiwei Zhao 等，2023）。Yuan 等（2026）制备缓释氢气种植体，氢气协同激活牙龈成纤维细胞、血管内皮细胞 MAPK 信号，调控巨噬细胞极化，抑制过度氧化应激，促进种植体周围组织重塑。

7 氢气对口腔黏膜病的作用

口腔黏膜病（OMDs）即口腔软组织疾病，是累及口腔黏膜、软组织的一组疾病。主要包括口腔念珠菌病等感染性黏膜病；口腔扁平苔藓（OLP）斑纹类疾病；复发性阿弗他溃疡等黏膜溃疡、创伤性损伤；口腔白斑（OLK）等癌前病变（Gazal 等，2026；ugli，2025）。口腔黏膜病病因复杂，尚未完全阐明。氢气相关研究较少，多数集中在促进溃疡、创伤黏膜创面愈合；仅有 1 例个案报道使用富氢水局部含漱治疗口腔扁平苔藓，提示氢气可作为该类疾病辅助治疗手段（Shutao and Xiaoqun，2022）。

7.1 口腔创面存在氧化应激与炎症反应

手术、疾病、放化疗、外伤带来急慢性损伤，是面部皮肤、口腔黏膜损伤常见诱因，如复发性阿弗他口炎、创伤性口腔溃疡、放化疗性口腔黏膜炎。氧化应激与炎症反应在口腔创面病理生理过程中占据核心地位；氧化应激是复发性阿弗他口炎的重要致病因素，造成不明原因黏膜破损（Song 等，2026）。肿瘤放疗、化疗诱发的口腔黏膜炎（RIOM/CIOM）是头颈部肿瘤放化疗最常见、严重的并发症（Zhang 等，2018；Dipalma 等，2024），典型表现为大面积、深大、融合溃疡。放射线与化疗药物带来氧化损伤，诱发脂质过氧化、蛋白氧化、DNA 双链断裂（Gentile 等，2021）。

7.2 氢气促进创面愈合

氢气促进口腔黏膜愈合机制（图 3）：

1. 对抗放疗、化疗药物、创伤带来的氧化损伤；

2. 降低促炎细胞因子、趋化因子、脂质过氧化水平；

3. 激活抗炎防御通路；

4. 上调愈合相关基因表达。

Tamaki 等（2016）证实氢气下调 MCP‑1、MIP‑1 促炎因子，上调 TGF‑β1、FGF7、VEGF、α‑SMA 等愈合相关基因；同时激活 Nrf2 抗氧化防御通路，升高 HO‑1、NQO‑1 抗氧化基因表达，减轻全身氧化应激和炎症。氢气还可减轻肿瘤放化疗毒性，提升放化疗疗效（Cui 等，2024；Lan 等，2025）；研究报道氢气减轻放射性皮炎严重程度，促进受损创面修复（Kuo 等，2024）。

8 氢气在其他口腔颌面部疾病中的作用

8.1 颌骨疾病

氢气针对颌骨疾病的研究数量有限，主要集中在富氢水、富氢生理盐水干预颌骨放射性骨坏死 ORNJ与骨关节炎 OA。颌骨放射性骨坏死是头颈部肿瘤放疗后的严重并发症（Corrao 等，2023）。早期常无症状，后续出现顽固性疼痛、口臭、发音障碍、骨暴露；晚期可发生黏膜 / 皮肤瘘管、病理性骨折，甚至危及生命（De Felice 等，2020；Seo and Kim，2020）。放射线产生大量自由基诱发炎症，破坏正常组织结构，发生纤维化、骨坏死（Chrcanovic 等，2010；Zhao 等，2007）；目前尚缺乏统一有效的防治手段（Chronopoulos 等，2018）。羟基自由基介导 ORNJ 损伤，具备强抗氧化能力的氢气存在防治潜力。Chen 等（2020）构建大鼠 ORNJ 模型，发现氢气激活 Nrf2 抗氧化信号，促进成骨细胞分化，推动放疗后下颌骨修复再生，显著减轻骨损伤严重程度。

8.2 口腔颌面部肿瘤

ROS 促进肿瘤细胞存活、增殖、迁移，推动肿瘤进展。氢气清除胞内 ROS，抑制 NF‑κB、HO‑1 等依赖 ROS、介导肿瘤增殖侵袭转移的促生存通路（Cheung and Vousden，2022；Meng 等，2021）；同时氢气降低线粒体 ROS 生成，减少肿瘤细胞氧化应激来源（Zhou 等，2024）。早期 Dole 等人研究证实高浓度氢气可以治疗小鼠皮肤鳞状细胞癌（Dole and Fife，1975）；富氢电解水可以抑制人舌癌、纤维肉瘤细胞 ROS 水平与细胞增殖（Rochette 等，2021）。

8.3 三叉神经痛

三叉神经痛（TN）是常见颅面神经疾病，表现为三叉神经分支支配面部、下颌区域阵发性电击样剧痛（国际头痛学会，2018；Maarbjerg 等，2014；Haviv 等，2016）。三叉神经通路脱髓鞘是核心病理驱动因素（Di Stefano 等，2019；Chen 等，2016）。炎症级联反应带来细胞因子蓄积与 “ROS 风暴”，造成三叉感觉神经根脱髓鞘、组织水肿，诱发剧烈电击样疼痛（Zhang 等，2022；Gao 等，2025）。氢气缓解神经病理性疼痛途径：

1. 直接清除 ROS，抑制促炎细胞因子生成（Kobayashi 等，2020）；

2. 阻断 NLRP3‑caspase‑1‑GSDMD 焦亡通路，减少神经损伤，缓解疼痛（Mu 等，2023；Shi 等，2015）；

3. 通过减轻氧化应激调控瞬时受体电位通道活性与表达，改变痛觉传导相关离子通道、受体，降低伤害性神经元兴奋性（Goyal 等，2023；Li 等，2023）。

9 结论

氢气具备抗氧化、抗炎、调控细胞信号通路的生物学活性，在口腔疾病治疗领域拥有巨大潜力。但现有研究仍存在诸多局限：

1. 多数研究停留在细胞实验层面，动物实验、临床试验数量少；

2. 已纳入研究普遍样本量小、随访周期短，无法确认长期疗效与复发控制效果；不同研究检测指标、样本来源不一致，造成研究结果异质性较大；

3. 现有氢气给药方式存在固有缺陷，有效浓度缺乏统一标准，很难保证口腔病灶部位获得有效治疗浓度以及足够作用时长；氢气给药途径、使用剂量有待进一步探索；

4. 多数研究仅描述现象；氢气在复杂口腔微环境（菌群、唾液）中的具体通路与调控机制尚未充分阐明，阻碍基础研究向精准临床策略转化。

后续研究应当扩充样本量，针对样本来源、微生物类型、细胞类型开展亚组分析；深入探究氢气抗菌、抗炎分子机制，为临床应用提供更加详实的依据。

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