氢气是一种多功能治疗剂

氢气（H₂）是宇宙中含量最丰富的元素，其在健康领域的潜在应用已受到广泛关注——尤其是2007年的一项开创性研究揭示了其对脑梗死的保护作用之后。本综述阐明了氢气的治疗机制，重点关注其抗氧化、抗炎、神经保护和代谢调节活性，以及其对细胞信号通路、DNA稳定性与修复过程的影响。

氢气通过选择性清除有害活性氧（ROS） 并激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路等内源性抗氧化系统，上调抗氧化酶的表达，从而发挥治疗作用。它还能通过抑制核因子κB（NF-κB）、NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体等关键通路，并平衡细胞因子水平，实现对炎症反应的调控。此外，氢气在多种神经系统疾病中均表现出神经保护作用，并可通过改善糖代谢、脂代谢等指标来调控机体代谢活动。

本综述强调，氢气是一种多功能治疗剂，未来仍需持续研究其确切作用机制，并进一步探索其作为广谱治疗剂应用于多种疾病的潜力。

一、氢气的生物学效应前言

氢气（H₂）是宇宙中含量最丰富的元素，在各类自然与工业过程中均发挥着关键作用。近年来，它不仅因其在天体物理学、化学等领域的基础研究价值而备受关注[1]，其在健康与环境领域的潜在应用也引发了广泛兴趣[2]。过去二十年间，氢气已逐渐成为一种新型治疗剂，动物模型与人体临床试验均证实，它具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等多种功效[3-5]。研究还表明，氢气可通过调控信号通路、发挥细胞保护作用来产生有益影响[6]。

尽管氢气的潜在治疗价值已被探索数百年——有关其功效的早期记载可追溯至1793年[7]——但多年来，科学界对氢效应的关注仅间歇性出现，其始终属于小众研究领域。这一局面直至2007年才被打破：大泽（Ohsawa）等人[8]发表了具有开创性的研究证据，首次揭示了氢气的治疗特性，尤其强调了其对脑梗死的保护作用，这一发现迅速引发了全球范围内的研究热潮。此后，氢气的研究范围不断拓展，覆盖了多种疾病，其中尤以与氧化应激、炎症和过敏反应相关的疾病为重点[9-11]。

1766年，亨利·卡文迪许（Henry Cavendish）首次发现了氢的化学性质，但直至20世纪末，氢在生物学领域的作用仍未受到足够重视[2,12]。近年来，随着对可持续、环保能源的追求，氢气兼具治疗剂与清洁能源载体的双重潜力进一步得到挖掘[13,14]。氢气在抗氧化与抗炎方面展现出多样的作用机制（图1）。尽管相关研究已十分广泛，但其发挥多种治疗功效的具体机制仍尚未被完全阐明。本综述旨在基于当前对氢气生化及生物学活性的认知，阐释其作用机制，重点探讨其如何通过关键信号通路缓解炎症、氧化应激并发挥神经保护作用。

二、抗氧化活性

氢气的抗氧化活性已得到充分研究，其通过多种相互关联的机制，展现出全面的抗氧化特性[15]。氢气能选择性清除有害的活性氧（ROS），从而减轻细胞内的氧化应激水平，进而改变与氧化损伤相关的生化指标——例如降低脂质过氧化程度，提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的活性。

氢气的抗氧化作用主要体现在以下几个方面：首先，它能直接中和强毒性活性氧，如羟基自由基（•OH）和过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）。这种清除作用具有高度选择性，仅靶向具有细胞毒性的氧自由基，同时保留其他活性氧物种维持生理功能所必需的作用[8,16]。除直接清除外，氢气还可通过核因子红系2相关因子2（Nrf2）通路激活内源性抗氧化系统，进而上调抗氧化酶与细胞保护蛋白的表达[17,18]。具体而言，氢气能抑制Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP1）介导的Nrf2降解，促进Nrf2向细胞核内转移，从而上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）等抗氧化基因的表达，同时下调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活性[19,20]。

此外，氢气还能通过多种途径保护线粒体功能：抑制电子泄漏、保护线粒体与细胞核DNA、促进线粒体自噬，最终缓解线粒体功能障碍并降低活性氧水平[21,22]。现有证据表明，氢气能减少羟基自由基含量，减轻器官的氧化与炎症损伤，因此被认为是一种具有预防和治疗应用前景的新型抗氧化剂[16,23]。这些发现证实，氢气在激活抗氧化防御通路、减轻氧化应激方面发挥着重要作用[18]。

不仅如此，氢气的抗氧化与抗凋亡特性，使其在伤口修复和促进细胞迁移方面具有潜在应用价值[24]。有研究指出，氢气可通过Nrf2通路减轻高氧性肺损伤，进一步激活或上调其他抗氧化酶与细胞保护蛋白的表达[25]。另有研究报道，溶氢碱性电解水具有多种生理活性，其中包括抗氧化活性[26]。此外，氢气还能缓解急性运动后的氧化应激，尽管部分研究显示其对氧化指标的影响相对轻微[27]。

氢气还可通过干预自由基链式反应、调控基因表达来调节氧化磷脂水平，同时影响微小RNA（microRNA）的表达，从而进一步精细调控抗氧化系统[20,28]。值得注意的是，氢气的抗氧化效应在其被清除后仍能持续存在，这提示其作用机制可能涉及信号通路调控，且它或许能对特定金属蛋白的功能进行调节[21,29]。氢气能提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化酶的表达与活性，同时在缺血条件下减轻再灌注损伤——这些特性均凸显了氢气作为治疗剂，在应对与氧化应激相关疾病方面的巨大潜力[10,21]。

图1 氢气（H₂）的治疗作用机制

氢气通过促进核因子红系2相关因子2（Nrf2）从Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP1）中释放，从而调控KEAP1/Nrf2信号通路。Nrf2释放后可进一步刺激超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和血红素氧合酶-1（HO-1）等抗氧化酶的表达，实现对活性氧（ROS）的中和。此外，氢气可抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活性，进而降低活性氧水平，减轻氧化应激。同时，氢气能抑制核因子κB（NF-κB）的抑制蛋白——κB抑制蛋白家族（IκB）的降解，从而抑制NF-κB介导的炎症反应。氢气还可抑制促分裂原活化蛋白激酶p38（p38-MAPK）信号通路及NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体；上述两种通路均会驱动白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）等促炎细胞因子的产生，因此氢气可通过调控这两条通路实现对炎症的调节。

三、炎症调控作用

氢气（H₂）通过一系列通用与特异性分子机制的复杂相互作用，发挥显著的抗炎效应。总体而言，在体外和体内模型中，氢气均能通过减轻炎症与氧化应激，对多种疾病产生预防作用，有效改善结肠炎等炎症性肠病、肝炎等肝脏疾病以及胰腺炎等胰腺疾病的症状[21,30,31]。

研究还证实，氢气对脊髓损伤[32]、急性肺损伤[33]具有抗炎和抗凋亡作用，同时具备抗过敏功效[3]。氢气被发现可抑制与紫杉醇（PTX）等化疗药物相关的NLRP3炎症小体的激活[34]。此外，氢气可影响Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）通路，在糖尿病大鼠脑卒中模型中表现尤为明显：它能通过降低NF-κB的磷酸化水平，减少IL-1β等促炎细胞因子的表达，最终发挥神经修复作用[35]。

氢气激活Nrf2通路后，可通过上调HO-1、SOD和过氧化氢酶的表达增强抗氧化反应，该效应在氧化应激条件下尤为显著[36]。类似地，在注射紫杉醇的小鼠模型中，背根神经节（DRG）和杏仁核（AMG）内HO-1、SOD-1和谷胱甘肽S-转移酶M1（GSTM1）等抗氧化酶的上调，能够调控氧化应激与炎症反应[34]。

氢气还可调节炎症细胞因子水平，降低TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的含量，同时可能提高IL-10等抗炎细胞因子的水平[37]。在过敏性气道炎症中，氢气能逆转细胞能量代谢从氧化磷酸化向有氧糖酵解的转换，抑制糖酵解酶活性，促进线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），从而对能量代谢产生影响[11]。

此外，氢气可通过下调黏附分子和趋化因子的表达，减少免疫细胞的浸润；同时还能调控微小RNA（miR-9、miR-21、miR-199）的表达和自噬过程，进而发挥保护作用[21]。研究显示，氢气可提高新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的血氧饱和度，改善其运动耐量，提示其在减轻炎症、改善呼吸功能方面具有潜在价值[38,39]。

氢气的抗炎作用与其降低氧化应激、选择性清除羟基自由基的能力密切相关，这些特性最终凸显了其作为治疗剂应用于多种炎症性疾病的潜力。

四、细胞信号通路

研究表明，氢气可通过多种机制影响细胞信号通路。有研究显示，氢气能够调控信号转导和基因表达，进而抑制促炎细胞因子的产生，激活Nrf2抗氧化转录因子[6]。

文献记载，氢气的抗炎作用与减轻氧化应激损伤有关，且参与调控p38-MAPK和NF-κB等信号转导通路[20]。氢气可抑制IκB的降解，从而阻止NF-κB的激活[40]。氢气对信号通路的影响并非单向的：已有研究证实，它在不同蛋白激酶级联反应的激活过程中，既可以发挥刺激作用，也能够起到抑制作用[41]。

此外，氢气还与降低氧化应激、减轻炎症、抑制细胞凋亡以及调控多条重要信号通路相关[42]。研究报道，氢气可抑制神经元凋亡，减轻蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤，其作用机制可能与蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（Akt/GSK3β）信号通路有关[43]。在实验性蛛网膜下腔出血模型中，富氢盐水可通过调控内质网（ER）应激和自噬信号通路，减轻脑损伤[44]。同时，氢气能够激活Nrf2/抗氧化防御通路，降低全身氧化应激水平[18]。

五、DNA稳定性与修复

氢气是一种可选择性清除羟基自由基的新型抗氧化剂[31]。这一特性与DNA稳定性和修复密切相关，因为羟基自由基等活性氧引发的氧化应激会导致DNA损伤[45]。有研究表明，氢气可能保护DNA免受低能电子的损伤——低能电子可造成DNA链断裂[46]。

氢气对大鼠毒死蜱诱导的肝毒性具有保护作用，这提示其在减轻DNA损伤方面具有潜力[31]。此外，有研究发现氢气的作用与DNA修复系统活性的抑制相关，表明其可能在调控DNA修复过程中发挥作用[47]。

从氢气对细胞氧化应激的影响，可进一步推断其与DNA稳定性和修复的关联。研究显示，氢气可通过诱导人脂肪来源间充质干细胞分化，减轻氧化应激导致的DNA损伤并促进其修复[48]。

另外，氢气对亚砷酸盐诱导的活性氧/活性氮（ROS/RNS）生成具有保护作用——亚砷酸盐可导致锌离子流失并抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1的活性，这一发现进一步凸显了氢气在减轻活性氧和活性氮诱导的DNA损伤方面的潜力[45]。

氢气对电磁脉冲诱导的雄性大鼠生殖系统损伤具有保护作用，提示其在维持DNA完整性和稳定性方面具有潜在价值[49]。此外，氢气在减少富克斯角膜内皮营养不良患者DNA损伤方面的潜力，也表明其在特定遗传性疾病背景下对维持DNA稳定性的重要意义[50]。

六、神经保护作用

氢气的神经保护作用已在多种神经系统疾病模型中得到广泛研究。研究证实，在不同模型和临床场景中，氢气均具有减轻神经损伤、改善预后的潜力。例如，有研究显示氢气可抑制神经元凋亡，减轻蛛网膜下腔出血（SAH）后的早期脑损伤[43]。

蒋等人[44]的研究也报道，在小鼠蛛网膜下腔出血模型中，富氢盐水可促进神经功能恢复，减轻脑损伤并减少神经元丢失。在全脑缺血动物模型中，吸入氢气或注射富氢盐水均被证实可改善整体预后，包括神经功能的恢复[51]。

同样，在小鼠脑出血模型中，吸入氢气可减轻肥大细胞介导的脑损伤，提示其在改善神经功能缺损方面的潜力[52]。基础研究和临床研究均已报道氢气的神经保护作用，表明其在治疗急慢性神经系统疾病方面具有潜力[53]。

研究发现，饮用富氢水可诱导生长激素释放肽（胃饥饿素）的分泌，通过激活生长激素释放肽受体发挥神经保护作用[54]。此外，长期的氢干预可显著改变小鼠血清心肌酶谱，提示其可能对神经功能具有潜在益处[55]。

氢气还能提高小鼠的应激抵抗力，通过减轻过度炎症反应和氧化应激，在神经病理性疼痛、帕金森病、阿尔茨海默病和脑损伤等疾病中发挥显著的神经保护作用[56]。在小鼠创伤性脑损伤和手术性脑损伤模型中，对氢气治疗脑损伤的效果进行了研究，结果证实其在改善神经功能预后、减少神经元死亡方面具有潜力[57]。

此外，氢气被证实可对缺血后神经退行性变发挥神经保护作用，其机制可能与氢气在脑内的广泛扩散有关[58]。富氢盐水也被发现可通过诱导抗神经元坏死性凋亡和神经炎症的保护作用，改善小鼠神经功能预后并减少神经元死亡[9]。

同时，过氧化氢的神经保护作用也得到了研究，其在神经保护方面的潜力已被证实[59]。大量证据支持氢气在多种神经系统疾病中的神经保护作用，包括脑损伤、缺血再灌注损伤、神经退行性变和神经系统疾病等。这些证据均凸显了氢气作为一种极具前景的治疗剂，在维持神经功能、减轻神经损伤方面的潜力。

七、代谢调控作用

研究表明，氢气可诱导代谢重编程，促进胶质瘤干细胞分化，抑制葡萄糖代谢并促进核苷酸的从头合成[60]。通过检测氧气消耗和二氧化碳呼出量发现，饮用富氢水可刺激机体的能量代谢[16]。

氢气与血糖、甘油三酯、尿酸水平以及体重的下降相关，提示其对代谢指标具有潜在影响[55]。研究发现，饮用富氢水和吸入氢气对大鼠肠道微生物群和血浆代谢物具有不同的影响，表明其对代谢通路存在显著作用[61]。

此外，有研究报道氢气可通过下调人肝癌细胞系HepG2中CD36的表达，抑制脂肪酸摄取和脂质积累，提示其在调控脂质代谢方面的潜力[62]。氢气还被认为与心血管疾病和代谢性疾病的病理生理机制及治疗管理有关[63]。

另有研究显示，氢气可通过下调HepG2细胞中CD36的表达，减轻脂肪酸摄取和脂质积累，进一步证实了其在调控脂质代谢中的潜在作用[64]。同时，氢气被发现参与谷胱甘肽相关的解毒机制，证实其对代谢解毒过程具有潜在影响[65]。

研究表明，氢气可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K），发挥与胰岛素类似的代谢效应，提示其对代谢网络和通路具有潜在调控作用[66]。这些研究结果均证实，氢气作为代谢活动和代谢通路的调控剂，具有极大的应用前景。

八、结论

氢气（H₂）凭借其独特的生化特性，能够降低氧化应激、调控炎症反应、保护细胞完整性，已成为一种极具前景的治疗剂，有望推动医疗健康领域的重大进步。

大量研究证实，氢气可通过影响NF-κB、MAPK和Nrf2等关键分子通路，减轻与氧化损伤、炎症反应和代谢功能障碍相关的疾病症状。随着研究的不断深入，氢气通过抑制蛋白磷酸化、平衡细胞因子水平、增强抗氧化防御等机制发挥作用的具体过程逐渐被揭示，此时创新给药方式和开展靶向临床试验的重要性日益凸显。

通过深化对这些治疗机制的理解，加强跨学科合作，科学界能够进一步将氢气整合到有效的治疗策略中，为攻克复杂疾病开辟新的道路。