心脏病发作后，心脏肌肉细胞在受损和健康组织之间的边界引发炎症反应，这种反应会扩散到邻近的细胞，使心脏壁容易撕裂。

Spatially clustered type I interferon responses at injury borderzones | Nature (sjuku.top)

心血管疾病是全球最主要的疾病和死亡原因之一。心脏病发作（心肌梗塞）以及由此导致的血液供应不足（缺血）和对心脏组织的损伤，仍然是心血管疾病的主要原因，并且在过去五年中其发生频率和严重程度都在增加。心肌梗塞的一个毁灭性并发症是心脏肌肉壁的破裂，这与超过50%的死亡风险相关。Ninh等人在《自然》杂志上发表文章，确定了导致心脏破裂的一系列机械和细胞事件，为如何预防这一危及生命的情况提供了线索。

从解剖学上看，心脏破裂发生在受损和健康心脏组织的交界处。这个区域被称为边缘区。传统观点认为，边缘区及相邻受损心脏组织中的机械应力增加、炎症和伤口愈合缺陷促进了破裂。然而，解释机械应力为何触发破裂的分子机制和信号通路尚未完全理解。此外，炎症通路在边缘区是如何被激活的，它们是否与受损组织中发生的不同，以及这些事件是否与机械应力的增加有关，这些问题仍不清楚。

Ninh及其同事使用空间转录组学调查了边缘区激活的信号通路，这是一种新兴技术，可以在组织样本的特定空间区域内测量基因表达谱。研究人员使用了来自人类心脏标本的现有数据和来自小鼠心肌梗塞及其他类型心脏损伤模型的新数据。空间转录组学技术能够调查数千个RNA转录本，并可以实现从100平方微米（以捕获细胞邻域内的信息）到不到2平方微米（足以捕获单个细胞内的信息）的空间分辨率。研究人员采用了两种互补方法来检测细胞邻域内基因表达的无偏变化，并在亚细胞分辨率下测量预定义转录本的表达。

在这些技术和病理学中，作者一致观察到边缘区存在一种基因表达特征，表明1型干扰素信号通路的激活——这是免疫系统先天分支的一个通路。这种空间受限的干扰素信号模式与其他在心脏损伤区域发现的先天免疫激活标记物不同。心肌梗塞后早期出现跨越数十个细胞的干扰素激活簇，并持续数周。这些簇包含了几种细胞类型，包括心肌细胞（心脏肌肉细胞）；免疫细胞；参与组织修复的细胞，称为成纤维细胞；以及排列血管的内皮细胞。

干扰素信号通路在进化上是保守的，在抗病毒反应中具有确立的作用，但越来越明显的是，这条通路在心脏损伤中也发挥作用。心肌梗塞后，释放到细胞质中的DNA与一种叫做cGAS的蛋白质结合，该蛋白感知胞质中的核酸。然后，这种酶催化产生一种叫做cGAMP的信号分子，并通过激活一种叫做STING的蛋白和转录因子IRF3来触发干扰素蛋白的表达。抑制这条通路可以防止心肌梗塞后的心脏破裂：完全缺乏编码cGAS、STING、IRF3或干扰素受体的基因的小鼠显示出较少的心脏破裂案例，对损伤的反应中心脏组织的不良改变较少，并且与基因正常的小鼠相比，心脏功能有所改善。

使用一个心肌梗塞和炎症高发率的小鼠模型，作者探索了边缘区干扰素激活的细胞起源。他们证明，心肌细胞构成了边缘区表达干扰素-α2的大多数细胞，并且在心肌细胞中删除编码IRF3的基因足以阻止大部分周围细胞簇中的干扰素激活。由于在免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞中删除IRF3并不强烈影响细胞簇中的干扰素信号，作者得出结论，干扰素信号是在边缘区心肌细胞中启动的。作者发现了核膜破裂和核物质（包括DNA）溢出到心肌细胞细胞质的证据，表明核酸感知很可能是干扰素通路激活的机制。

接下来，作者分析了经历过心肌梗塞的小鼠中心脏破裂部位附近干扰素激活邻域的基因表达情况，发现编码平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白和骨膜蛋白的基因表达下降。这些基因与成纤维细胞激活有关，这对于心脏伤口愈合和维护组织的结构完整性至关重要。在这个过程中，成纤维细胞分化并成熟为肌成纤维细胞，这是产生细胞外基质成分的收缩性、类肌肉细胞。作者还展示了用干扰素-β处理激活的人心脏成纤维细胞会降低它们的收缩性质并减少细胞外基质蛋白的表达。这些发现意味着，干扰素通路的启动阻止了成纤维细胞的分化或成熟，阻碍了伤口愈合并削弱了组织。与此结论一致的是，通过删除IRF3干扰干扰素激活，阻止了边缘区激活的心脏成纤维细胞的损失，并减少了破裂的发生率。

在他们的发现基础上，作者们提出了一个模型，在这个模型中，心脏损伤邻近区域增加的机械应力导致核完整性的破坏和核物质（包括核酸）泄漏到心肌细胞的胞浆中。这些核酸随后被通常感知病毒DNA的机制检测到，触发干扰素信号通路的激活。这一通路中断了成纤维细胞的分化，这损害了伤口愈合并增加了心脏破裂的可能性（图1）。 

图1 | 心脏攻击造成的损伤边缘处的免疫反应。Ninh等人调查了心肌梗死（心脏病发作）并发症背后的分子机制，其中心脏壁会破裂。在受损和健康组织之间的边缘区，心肌细胞（心脏肌肉细胞）受到机械应力的影响。这种应力导致围绕细胞核的包膜破裂，将DNA释放到胞质中。DNA触发了一条通常对病毒DNA作出反应的免疫通路（cGAS–cGAMP–STING），并使转录因子IRF3诱导1型干扰素基因的表达。心肌细胞中的干扰素信号触发了邻近内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞中相同的炎症通路。关键是，干扰素信号阻止了成纤维细胞分化为肌成纤维细胞（伤口愈合所需的细胞）。这些反应共同增加了破裂的风险。

虽然这项研究在科学家理解导致心脏破裂的机制方面是一个重要的进步，但它并非没有局限性。关于心肌细胞如何感知机械应力以及哪些机制调控核包膜完整性，仍有许多需要了解的地方。此外，尽管作者展示了心肌细胞中的IRF3信号对于组装干扰素激活的细胞邻域至关重要，他们只是间接地将心肌细胞中的IRF3与心脏破裂的原因联系起来。尽管如此，这些发现指出，心肌细胞中的胞质核酸感知和干扰素信号作为潜在治疗目标，以防止心肌梗死的一个致命并发症。