肥大细胞吞噬中性粒细胞？

研究为我们免疫系统的工作方式带来新见解

肥大细胞在过敏反应中捕获并利用活的中性粒细胞

这张扫描电子显微镜图像捕捉到肥大细胞（棕褐色）脱颗粒时吸引并开始结合活的中性粒细胞（青色）的瞬间。

肥大细胞因其在过敏反应中的作用而早已被认定为我们免疫系统的关键角色。当它们遇到过敏原时，会释放化学物质，引发典型的过敏症状，如组织肿胀和炎症。现在，位于弗赖堡的马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所和明斯特大学的研究人员发现了肥大细胞的一个隐藏才能：它们能够捕获并利用另一种类型的免疫细胞——中性粒细胞。这一惊人的发现为我们免疫系统的工作方式，尤其是在过敏反应期间，带来了新的见解。

炎症是身体对有害刺激的正常反应，其特征包括红肿、肿胀、热感、疼痛和组织功能丧失。当平衡时，炎症通过清除有害物质和启动组织修复来保护身体。然而，过度炎症可能导致组织破坏和疾病。

在这个过程中的关键角色是各种免疫细胞，它们在炎症期间协同工作。涉及的免疫细胞类型往往因有害刺激的不同而异，影响着炎症反应的结果。

肥大细胞，存在于组织中并对启动炎症至关重要，充满了含有促炎物质的颗粒。这些颗粒在遇到潜在危险，包括过敏原时被释放，引起过敏反应。在许多人中，肥大细胞还对看似无害的环境因素产生反应，这些因素随后作为过敏原引发过敏症。肥大细胞与其他免疫细胞在过敏反应部位的相互作用在很大程度上尚未探索。

马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的一个研究小组使用专门的显微镜技术，实时观察了活体小鼠组织中激活的肥大细胞和其他细胞类型在过敏反应期间的动态。由2023年10月起担任明斯特大学医学生物化学研究所所长的Tim Lämmermann领导的研究小组发现了一个令人惊讶的互动：在肥大细胞内部发现了中性粒细胞。“我们几乎不敢相信自己的眼睛：活的中性粒细胞坐在活的肥大细胞内。这种现象完全出乎意料，可能无法在活体之外的实验中发现，这凸显了体内显微镜技术的强大力量”，Tim Lämmermann说。

中性粒细胞是我们免疫系统的前线防御者，对潜在威胁迅速且广泛地做出反应。它们在血液中循环，并在炎症部位迅速离开血管。它们装备精良，能够通过吞噬入侵者、释放抗菌物质或形成被称为“中性粒细胞胞外陷阱”的网状陷阱来对抗细菌或真菌等入侵者。此外，中性粒细胞还能相互通讯并形成细胞群，将各自的功能结合起来保护健康组织。尽管我们对中性粒细胞在感染和无菌伤害中的作用了解甚多，但在过敏反应引起的炎症中的角色却鲜为人知。

“很快就明显发现，这种双重包装的免疫细胞并非巧合。我们想了解肥大细胞是如何捕获它们的同伴以及为何这样做的，”研究的第一作者兼共同通讯作者Michael Mihlan解释说。一旦团队能够在细胞培养中模仿活体组织中观察到的中性粒细胞捕获现象，他们就能够识别出这一过程中涉及的分子途径。研究人员发现，肥大细胞释放白三烯B4，一种中性粒细胞常用来启动自身群体行为的物质。

通过分泌这种物质，肥大细胞吸引中性粒细胞。当中性粒细胞足够接近时，肥大细胞将它们吞噬进一个囊泡中，形成一个细胞内结构的“肥大细胞胞内陷阱”。Tim Lämmermann说：“具有讽刺意味的是，中性粒细胞在感染期间制造由DNA和组蛋白构成的网状陷阱以捕获微生物，现在却在过敏条件下被肥大细胞自己捕获。”

在国际团队的帮助下，研究人员确认了这些陷阱在人类样本中的形成，并调查了捕获后两种细胞类型的命运。他们发现，被捕获的中性粒细胞最终会死亡，其残骸被储存在肥大细胞内。“故事在这里出现了意想不到的转折。肥大细胞可以回收中性粒细胞的材料来增强自己的功能和代谢。此外，肥大细胞可以延迟释放新获得的中性粒细胞成分，触发额外的免疫反应，帮助维持炎症和免疫防御，”Michael Mihlan说。

“关于肥大细胞和中性粒细胞如何协同工作的新理解，为我们对过敏反应和炎症的了解增添了全新的层次。它展示了肥大细胞可以利用中性粒细胞来增强自己的能力——这一方面可能对慢性过敏性疾病有影响，在这些疾病中炎症反复发生，”Tim Lämmermann说。研究人员已经开始在人类肥大细胞介导的炎症性疾病中调查这种相互作用，探索这一发现是否可能导致治疗过敏和炎症性疾病的新方法。

来源：马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所

Mihlan M et al. (2024): Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell-mediated processes for inflammatory signal relay. Cell  

中性粒细胞是具有抗微生物防御关键作用的哨兵免疫细胞。我们对于中性粒细胞在组织中的导航知识大多来自于创伤和感染模型，而对于过敏性条件的研究则相对忽视。在这里，我们分析了接受过敏原挑战的小鼠组织，并发现正在脱颗粒的肥大细胞（MCs）会将活的中性粒细胞困在其内部。肥大细胞释放白三烯B4这种吸引物来重新引导中性粒细胞向它们靠近，从而利用了中性粒细胞通常用于细胞间通讯的趋化系统。肥大细胞形成胞内陷阱（MIT）后，中性粒细胞死亡，但它们的未消化物质仍留在肥大细胞的囊泡内数日。肥大细胞从MIT的形成中获益，提高了它们的功能和代谢适应性。此外，它们变得更加促炎，并能以时间延迟的方式外泌活跃的中性粒细胞化合物（nexocytosis），在周围的巨噬细胞中引发I型干扰素反应。总的来说，我们的研究强调了中性粒细胞捕获和nexocytosis作为由肥大细胞介导的过程，这些过程可能在慢性过敏性炎症的过程中传递中性粒细胞的特征。