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病毒残余可能是长新冠的原因

已有 825 次阅读 2024-4-13 07:56 |系统分类:海外观察

新的 Long Covid 试验旨在清除挥之不去的病毒,并帮助急需帮助的患者

本文讲述了LongCovid患者的故事,以及科学家们正在开展的新试验,随着全球疫情的蔓延,Long Covid(长期新冠)已成为一个日益严重的健康问题。许多患者在感染COVID-19后,长期受到一系列顽固症状的困扰,如极度疲劳、思维困难、呼吸急促、胃肠道并发症和头痛等。这些挥之不去的后遗症不仅严重影响了患者的生活质量,而且目前还没有行之有效的治疗方法。然而,最近的一系列临床试验为Long Covid患者带来了新的希望。

在加州大学旧金山分校(UCSF)的一间输液室里,雪莱·海登(Shelley 海登)成为了一项单克隆抗体研究的第3号患者。她曾在2020年夏天感染COVID-19,之后一直被Long Covid的症状所困扰。海登在描述自己曾经的困境时表示:“我会在睡觉前给我最好的朋友发短信密码,因为我非常确定我快死了。”然而,在参加临床试验后,她对未来充满了乐观的态度。

这项单克隆抗体研究只是众多针对Long Covid的潜在生物学研究之一。科学家们希望通过这些研究,找出导致Long Covid的关键因素,并探索有效的治疗方法。其中,一个核心问题是:挥之不去的SARS-CoV-2病毒是否是Long Covid患者症状的背后推手?

许多研究表明,一些患有Long Covid的人无法完全清除体内的SARS-CoV-2病毒。这些病毒“宿主”出现在肠道、血液和其他地方。科学家们推测,消灭这些病毒可能会带来症状的缓解。然而,这一领域的研究仍处于初级阶段,许多挑战和未知需要科学家们去探索和解答。

这些临床试验虽然数量不多,但每一个都寄托着患者和医生的希望。即使有些方法失败了,所获得的知识也可以推动科学向前发展。加州大学旧金山分校的传染病医生史蒂文·迪克斯(Steven Deeks)表示:“这不会在一夜之间发生,但它正在发生。”迪克斯从2020年春季开始研究Long Covid,并帮助设计了抗体试验。他深知Long Covid对身体的影响是“混乱和混乱”的,因此对大多数这些早期试验能够取得的成果持谨慎态度。

然而,正是这些试验让Long Covid患者们看到了希望的曙光。他们不仅为治疗方法的探索提供了可能,还为Long Covid的特征提供了宝贵的线索。科学家们希望通过研究血液或其他地方的Long Covid特征,为未来的研究指明方向。

尽管压力巨大,但海登和其他Long Covid患者们仍然满怀希望。他们知道,这些试验可能会为他们的疾病带来转机。海登表示:“这是第一次,我希望答案就在眼前。”她的乐观态度不仅源于对科学的信任,更源于对生命的热爱和对未来的期待。

总的来说,新的Long Covid试验为患者们带来了新的希望。虽然目前尚无行之有效的治疗方法,但科学家们正在不断努力探索和研究。他们希望通过这些试验,为Long Covid患者找到有效的治疗方法,并推动科学的发展。在这个充满挑战和未知的领域里,每一个进展都是值得庆祝的。我们期待着更多的好消息传来,为Long Covid患者带来真正的解脱和康复。

其中一项试验的患者海登在等待试验结果时感到绝望,但如今这些试验为理解LongCovid提供了新的线索,有望推动科学的发展。文章还介绍了LongCovid患者社区的最新进展,以及科学家们对生物标志物在追踪病毒和治疗中的应用的期望。尽管SARS-CoV-2和HIV有很大不同,但研究人员认为,跟踪病毒拷贝数和病毒载量可能有助于发现LongCovid的跟踪指标。此外,血液样本是检测病毒的一种潜在方式,但存在一些挑战。一些团体正在寻求血液中的病毒RNA,而美国国立卫生研究院正在使用Walt的测试来测量那里的微量病毒蛋白

  

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9岁的贾克森·莱利(Jaxson Riley)患有长期新冠病毒,并参加了一项临床试验。

去年9月的一个星期一早上,雪莱·海登(Shelley 海登)把车停在加州大学旧金山分校(UCSF)地下车库的一个停车位上。她关掉了点火开关,按下了手机上的红色记录按钮,凝视着镜头。“时机已到,”海登说,深金色的长发勾勒出她的蓝眼睛。“我们来了,我真的要做点什么。”

3 年多前,即 2020 年夏天,海登在科罗拉多州探亲时感染了 COVID-19。从那时起,她一直受到这种疾病残酷的后遗症 Long Covid 的困扰,其症状包括极度疲劳、思维困难、呼吸急促、胃肠道并发症和头痛。目前尚无行之有效的治疗方法。今年早些时候,在她现在居住的父母家中,她的拉布拉多猎犬躺在附近,海登描述了她认为自己无法熬到早上的夜晚。“我会在睡觉前给我最好的朋友发短信,”她说。“我非常确定我快死了。”

但是在加州大学旧金山分校(UCSF)的那一天,海登(海登)记录了她对未来的乐观态度。几分钟后,她穿过大楼的自动门,来到一个可以俯瞰金门大桥和太平洋的全景输液室。在那里,她成为一项单克隆抗体研究的 3 号患者,也是一个规模虽小但不断发展的社区的一员:患有 Long Covid 的人参加了严格设计的潜在治疗方法的临床试验。

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贾克森·莱利(中)与他的父母和姐姐在缅因州

 

Long Covid 一直是一个令人烦恼的敌人,但这些临床试验标志着一个新的篇章。他们是第一个针对该综合征的潜在生物学的研究,其中许多,包括海登加入的那个,都专注于一个关键问题:挥之不去的SARS-CoV-2病毒是否是患者症状的背后?许多研究表明,一些患有 Long Covid 的人无法完全清除体内的 SARS-CoV-2。病毒“宿主”出现在肠道、血液和其他地方。现在,科学家们想知道消灭这种病毒是否能带来缓解。

这些试验数量很少,而且大多数规模适中。这项单克隆抗体研究仅包括30名患者,其中三分之二将接受治疗,三分之一接受安慰剂治疗。但每个登记者都掌握着医生希望挖掘的有关 Long Covid 的线索。即使一种方法失败了,所获得的知识也可以推动科学向前发展。“这不会在一夜之间发生,”加州大学旧金山分校传染病医生史蒂文·迪克斯(Steven Deeks)说,他于2020年春季开始研究Long Covid,并帮助设计了抗体试验。“但它正在发生。”

Deeks 将 Long Covid 对身体的影响描述为“混乱和混乱”,他对大多数这些早期试验可以完成的工作持谨慎态度。“我们不会改变世界,”他说。这在一定程度上是因为科学家对 Long Covid 的掌握仍在不断发展。临床试验通常取决于客观测量,例如肿瘤大小、脑病变或血细胞数量。Long Covid 缺乏这些标志物,因此更难确定治疗是否有效。仅仅依靠症状可能是有风险的,因为它们会随着时间的推移而发生不可预测的变化。

因此,医生们与不断进步的科学一起工作,在发现到来时将发现编织到试验中。反过来,这些试验不仅寻找治疗方法,还寻找血液或其他地方的 Long Covid 特征,这可以指导未来的研究。压力是巨大的。海登认识一些患者,他们说他们曾考虑过自杀,但在等待她参与的试验结果时推迟了。但这是第一次,她希望答案就在眼前。

从大流行的最初几天开始,一些研究人员就担心这种新病毒会引发慢性疾病。2020 年 4 月,斯坦福大学传染病专家 Upinder Singh 与一位研究肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 的同事一起进行了一项急性 COVID-19 试验,这是一种被认为在感染后出现的无定形慢性疾病。一个星期六的下午,当他们坐在一起招募患者时,“他说,'Upi,你认为 COVID 之后会有 ME/CFS 吗?

辛格被 COVID-19 病例的压倒性趋势压垮,将这个问题推开了。“我记得我在想,'你为什么要这样想?'我说,'希望不要。

不到一年,斯坦福大学就建立了一个 Long Covid 诊所,Singh 全身心地投入到对病人的照顾中。最近的估计表明,美国至少有 1700 万人患有 Long Covid,其他国家还有数百万人。

Long Covid 不是感染后出现的第一个综合征,但它提供了一个独特的研究机会,因为医生通常知道患者何时被感染,并且 SARS-CoV-2 是罪魁祸首。在综合征出现后不久,科学家们开始仔细研究其生物学,记录了受影响的成人和儿童的免疫系统异常和凝血功能障碍。

在体内搜索SARS-CoV-2的遗传物质也揭示了病毒的持久迹象。2020 年 4 月至 2021 年 3 月期间对 44 名患有 COVID-19 并死亡(主要死于该疾病)的人进行的尸检发现,即使在感染数月后,病毒 RNA 遍布全身,包括肺部、胃肠道 (GI) 、神经系统和肌肉。类似的发现来自长期新冠患者的血液、胃肠道和粪便。“我认为持久性可能发生在许多器官中,并产生许多后果,”约翰霍普金斯大学的病毒学家黛安·格里芬(Diane Griffin)说,他没有参与这些研究。

Griffin 长期以来一直是 RNA 病毒的热情研究者,SARS-CoV-2 就是其中之一。在她职业生涯的早期,她坚持当时的科学正统观念,即这种病毒不能在体内持续存在。这是因为与某些DNA病毒(如EB病毒和疱疹病毒)不同,RNA病毒通常不能关闭其复制并在细胞中休眠多年正因为如此,格里芬认为它们要么杀死被感染的细胞并自行死亡,要么被免疫系统抹去。

但随后她遇到了意想不到的事情。首先,她发现一种导致小鼠脑炎的RNA病毒在它们的神经元中徘徊。后来,在1980年代在赞比亚进行研究时,她惊讶地发现,在感染3个月后接受检测的儿童中,超过一半的儿童的血液或尿液中发现了来自麻疹的病毒RNA。

格里芬怀疑麻疹病毒的持续存在通常是有益的,作为一种永久疫苗接种。(她指出,麻疹是仅有的感染赋予终身免疫力的病毒之一。但麻疹也可能在几十年后导致一种罕见的神经系统并发症,这被认为是由大脑中潜伏的病毒引发的。这种持久性的双刃剑效应“可能适用于许多其他RNA病毒,”Griffin说。

在各项研究中,这种持续性出现在 Long Covid 患者身上。例如,在布莱根妇女医院,哈佛大学化学家大卫·沃尔特(David Walt)和他的同事们将他的实验室开发的超灵敏测试应用于37名长期新冠患者的血液样本。在其中24个中,研究小组发现了来自SARS-CoV-2的蛋白质。他们在 2022 年 9 月发表在《临床传染病》杂志上,在至少 1 个月前从 COVID-19 中康复的 26 人中,沃尔特的团队找不到病毒痕迹。今年2月,《自然》杂志上的一篇论文报道称,在英国的一项大型社区研究中,感染后至少30天鼻子或喉咙中持续存在病毒的人在12周或更长时间报告长期新冠症状的可能性要高出50%。

对于那些追求治疗的人来说,这样的发现是诱人的。由于 SARS-CoV-2 感染可能引发了 Long Covid,因此科学家推断病毒的持续存在可能有助于维持症状。人体组织中的病毒或病毒RNA可能引发免疫反应,包括慢性炎症,或导致免疫细胞的其他异常。(异常的免疫反应也可能使一些人一开始就更难清除病毒。持久性病毒本身可能会引起症状,例如,如果病毒在肠道中徘徊,则会引起胃肠道并发症。

卡罗林斯卡学院和伦敦帝国理工学院的儿科免疫学家彼得·布罗丁(Petter Brodin)说:“我认为,如果属实,病毒的持续存在是长期新冠病毒所有其他问题的核心,”包括免疫系统功能失调。

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一些治疗试验针对免疫功能障碍,例如免疫调节治疗,如类风湿性关节炎药物巴瑞替尼。其他人现在直接瞄准挥之不去的病毒。

Brodin 正在进行其中之一,即抗病毒药物 Paxlovid 的 Long Covid 试验,该试验被批准为急性 COVID-19 的 5 天疗程。他是至少四项治疗试验之一。最大的由美国国立卫生研究院(NIH)资助的RECOVER财团运营,将包括900人。Brodin想看看在大约200名成年人中,15天的Paxlovid是否会被证明优于安慰剂。他的试验,以及辛格领导的另一项试验和耶鲁大学的第三次试验,旨在今年晚些时候分享结果。

Paxlovid针对的是快速复制的病毒,对于在长期新冠病例中徘徊的病毒来说,情况可能是也可能不是这样。鉴于这种不确定性,一些人急于测试更多样化的武器。其中一位是西奈山伊坎医学院的大卫·普特里诺(David Putrino),他将与那里和耶鲁大学的同事一起研究两种不需要快速病毒复制即可起作用的广谱抗病毒药物:Truvada和Selzentry,两者都被批准用于治疗艾滋病毒。

马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)的儿科肺病学家莱尔·扬克(Lael Yonker)希望防止肠道中的病毒渗入血液并传播到其他组织。她发现,在患有急性 COVID-19 炎症的儿童中,一种名为拉拉唑肽的药物收紧了肠道内壁的细胞连接,并阻止了一种称为刺突的 SARS-CoV-2 蛋白进入血液,这似乎缓解了他们的症状。(拉拉唑肽也被用于治疗乳糜泻。现在,Yonker 正在招募 48 名患有 Long Covid 且血液中可检测到刺突蛋白的年轻人参加为数不多的儿科 Long Covid 试验之一。

另一种策略涉及提供旨在结合并消除挥之不去的病毒的单克隆抗体。2023 年 10 月,《美国急诊医学杂志》上发表了一篇关于这种策略的小而有趣的报告。它描述了三名 Long Covid 患者,他们在最初感染几个月后接受了 COVID-19 单克隆抗体,用于治疗第二次病毒或预防暴露后的疾病。接下来发生的事情令人震惊。长期新冠症状消退,两人或两年以上后三人都报告了充满活力的健康状况。

“这让每个人都非常兴奋,”海登谈到 Long Covid 患者社区时说。“他们都康复了。”

DEEKS希望至少在他的学员,一位名叫迈克尔·佩卢索(Michael Peluso)的精力充沛的传染病医生进行的抗体试验中取得这一胜利,他在大流行开始时完成了培训。在 COVID-19 之前,两位医生都专注于对另一种病毒——HIV 的研究——如今,两人都牢记其历史教训。

对于Deeks来说,当他的城市从艾滋病毒的早期冲击中挣扎时,他开始进入医学领域。他说,他在1980年代中期进入医学院,当时这种病毒造成伤害的机制“完全未知”。但随后故事变得光明起来:科学家发现血液中HIV病毒的拷贝数与预后一致。这些拷贝可以被计算出来,而这个数字——称为病毒载量——改变了一切。它“准确地告诉我们你的药物效果如何,”Deeks说。公司纷纷涌入,新药出现,艾滋病毒感染从死刑变成了一种可控的健康问题。

Deeks 说,发现类似的跟踪措施“我们希望,将在 Long Covid 中发生”。他承认,HIV和SARS-CoV-2非常不同,他怀疑后者的成功不会那么简单。但底线是一样的。“我们需要一种生物标志物,”宾夕法尼亚大学(UPenn)的病毒学家Sara Cherry说。“没有它,进行试验是非常具有挑战性的”。

对于患者来说,生物标志物还有另一个好处:验证。尽管有压倒性的证据与此相反,但“一些医生仍然认为 Long Covid 是心身疾病,”研究和治疗该综合征的 Fournier 研究所传染病医生 Dominique Salmon 说。患者渴望一个可衡量的疾病指标。当沃尔特分享他最初的血液检测工作时,“我被来自父母和患者的电子邮件淹没了”,寻求仍未批准的测试。在第一周,有 70,000 人下载了预印本。

波士顿地区 18 岁的马修·邓恩 (Matthew Dunn) 说:“能够说,'我有 Long Covid',并有一张纸指出”这一点是无价的,他患有 Long Covid 已有 2 年了。他现在是Yonker实验室的一名研究实习生,研究这种综合症。邓恩卧床将近一年,但设法在 2023 年 6 月从高中毕业。他估计他仍然只有生病前的“60%到70%”。

人们希望病毒本身可以成为指导试验的生物标志物,但在 Long Covid 患者中测量它是很棘手的。“生物标志物的最佳来源是血液,”Cherry说,部分原因是它很容易获得。然而,血液中含有很少的SARS-CoV-2。这并没有阻止狩猎,相反,它促使科学家们磨砺他们的检测工具。一些团体正在寻求血液中的病毒RNA;其他的,包括美国国立卫生研究院(NIH)的Paxlovid试验,正在使用Walt的测试来测量那里的微量病毒蛋白。沃尔特最近在数千名 Long Covid 患者和健康人身上测试了这项名为 Simoa 的技术,并授权给他共同创立的一家公司。早期迹象表明,这些患者中约有20%具有可检测到的病毒。但就目前而言,血液中的SARS-CoV-2是一个不完美的指标:由于未知原因,一些未受影响的人也有持续性病毒的迹象。

SARS-CoV-2 来源较丰富的来源有其自身的缺点。肠道细胞中充斥着 COVID-19 病毒与之结合的受体,并且有几项研究记录了那里的持久病毒。但与血液不同的是,肠道细胞“很脆弱,它们在培养中不能很好地存活”,科学家需要培养它们并探测它们的功能,西奈山的胃肠病学家和粘膜免疫学家Saurabh Mehandru说。Mehandru 指出,当 SARS-CoV-2 位于隔壁的肠道细胞中时,还存在获取无病毒组织样本的风险。Cherry和她的同事正在开发一种SARS-CoV-2慢性肠道感染的小鼠模型,并研究人类粪便样本中的病毒,以更好地了解它可能隐藏在哪些细胞中,它有多普遍,以及如何最好地检测它。

改进检测以及对免疫系统的分析可能会消除当今测试结果的不确定性。目前,一些 Long Covid 患者在一个月内检测到可检测到的病毒,而下个月就没有,许多人根本没有。目前的技术可能不够强大,无法捕捉到它,或者病毒或病毒RNA可能隐藏在神经或大脑等无法接近的组织中。也有可能某些患有 Long Covid 的人清除了病毒,同时继续遭受它引发的异常免疫反应。但还有另一种可能性:也许对于一些患有 Long Covid 的患者来说,挥之不去的病毒无关紧要。

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在最近的一个星期天,贾克森·莱利(Jaxson Riley)玩电子游戏,这是一项最喜欢的活动,可以帮助他的关节和注意力。

宾夕法尼亚大学微生物学家Maayan Levy想知道“不同的患者是否患有不同的疾病,或者我们是否缺少”其中的病毒?

鉴于这些未知因素,很少有针对病毒持久性的试验将进入可检测到的病毒限制在内。(Yonker的儿科试验是个例外。取而代之的是,他们在整个试验过程中尽可能地测量它,并以其他方式探索治疗的影响。Brodin 将他的 Paxlovid 研究限制在影像学上可见心脏或肺部损伤的重症 Long Covid 患者,这使得客观测量 Paxlovid 的效果变得更加容易。他还监测患者的免疫系统,分析治疗前后的细胞。

即使临床试验取得进展,研究人员也感到与一两年前一样的挫败感。普特里诺说,在这个领域是“孤独的”,他渴望从研究人员和资助者那里得到更多的陪伴。“我总是对缺乏好奇心感到失望。”

与艾滋病毒一样,制药公司的投资可以提供巨大的推动力。但是,由于不确定他们能以多快的速度获得投资回报,许多人不愿意深入研究,Salmon说,他一直在法国推动单克隆抗体和抗病毒药物的试验。制药公司为治疗现已灭绝的 COVID-19 变体而制造的加仑单克隆抗体未被使用,尽管它们可以在最初感染这些变体的 Long Covid 患者中进行测试。“启动这些试验很重要,”Salmon说,即使没有100%的成功机会。

研究人员强调,不达标的研究应该激发投资,而不是抑制投资。“也许他们中的一个人会打出本垒打,但如果他们没有,对此的反应不应该是失败,”佩卢索说。“如果一部分人真的受益,那么我们将做很多工作来找出”原因“。

“我们需要了解这种复杂性,”Putrino同意。今年,他计划对HIV抗病毒药物、单克隆抗体以及调节免疫系统和靶向凝血异常的疗法进行试验。而这只是一个宏伟计划的开始。到2026年,他希望启动一个试验网络来测试治疗组合。他说,“我们需要为Long Covid,最终为ME / CFS和其他感染后综合征创建这种基础设施”。

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贾克森的父母科尔和菲利普·莱利(Cole Riley)和菲利普·莱利(Phillip Riley)一直在为他的长期新冠肺炎的经济负担而苦苦挣扎,因为他们竭尽全力照顾他。

 

对于那些患有长期新冠病毒的人来说,这种综合症的复杂性——它的波动性、它对身体许多部位的控制——是不可避免的。在缅因州的农村,科尔·莱利(Cole Riley)在一个星期二的下午准备了一座巨大的自制火山,这是她在家上学的9岁儿子贾克森(Jaxson)当天科学课的一部分。贾克森是该州最早的 COVID-19 病例之一,2020 年初他 5 岁。他以前是一个精力充沛的小男孩,现在患有哮喘、乳糜泻、关节疼痛、恶心、极度疲劳和其他健康状况,医生认为所有这些都是由病毒引起的。2023 年 8 月,Jaxson 在测试确认血液中含有 SARS-CoV-2 刺突蛋白后,参加了 Yonker 的试验。(前两次血液检测结果为阴性,凸显了病毒持续存在的善变性。

“看着你的孩子经历贾克森所经历的那种痛苦”是令人难以忍受的,莱利说。“他说,'妈妈,我今天不能走路',我对此无能为力。莱利不知道贾克森是否接受了治疗或安慰剂药丸,但她说无论如何,试验“就是我一直在寻找的”——一线希望。

在全国范围内,海登也有同样的感觉。经过漫长的一天输液后,她坐在花园里录制了第二段视频。和莱利一样,海登也不知道自己是抽签接受实验性治疗还是安慰剂。尽管如此,“这个进入我血管的神奇解决方案现在可能正在踢 COVID 的屁股,”她告诉镜头。绿树成荫,阳光明媚,今天是个好日子。“让我们看看这是做什么的!”她大声喊道,并用恰当的话结束了她的录音:“待续。



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