饮食通过肠道菌群改变患者治疗效果

"人体中的微生物基因比人类基因还要多，"德克萨斯大学MD安德森癌症中心的詹姆斯·P·艾利森研究所的核心成员、外科肿瘤学和基因组医学教授詹妮弗·沃戈说。"就我们的总基因组内容而言，我们几乎是99%的微生物，这些生物及其基因对正常生理和疾病有着巨大的影响。”

传统的癌症治疗通常依赖于使用药物来针对异常的信号通路或增强免疫反应。但在MD安德森，研究人员正在开创一种整体方法，强调肠道微生物组在增强癌症治疗和预防方面的重要性——这种工作只有通过该机构独特的研究环境才能实现。

解锁金色肠道

沃戈十多年前开始探索微生物组时，她与拉维德·斯特劳斯曼合作，探讨患者肿瘤中的基质细胞如何影响治疗抗性。当他们发现一个能反复诱导胰腺癌和结直肠癌细胞产生化疗抗性的源自患者的细胞系时，他们的工作发生了关键转折。

“我们在寻找人类组织中分泌因子时遇到了死胡同，”沃戈回忆说。“但在一次常规检查显示我们的细胞系被支原体污染后，我们询问了细菌是否负责抗性。”研究人员发现，从基质细胞中消除支原体可以逆转药物抗性1，并揭示了癌组织与健康组织不同，它们寄居了γ-变形菌门，这是早期发现独特肿瘤微生物组的证据。

2013年，沃戈加入MD安德森，帮助领导美国黑素瘤抗癌登月计划，这是该机构加速将科学发现转化为临床进展的合作努力的一部分。受到关于肠道微生物组对免疫疗法影响的临床前研究的激励，她的团队研究了200多名开始接受免疫疗法的转移性黑素瘤患者的微生物组。他们发现，那些拥有多样化肠道微生物组的患者，尤其是增加了瘤胃球菌属、粪杆菌属和拟杆菌门水平的患者，治疗效果更佳2,3。

沃戈现在领导着MD安德森的创新微生物组和转化研究平台（PRIME-TR），利用转化微生物组研究来改变癌症治疗。该小组通过干预性研究推进领域发展，包括清除不利微生物或用合理设计和有机组装的微生物生态系统替换肠道微生物组，以及粪便微生物群移植（FMT）以改善反应和减少毒性。

“我们正在解决几个围绕肠道和其他部位的微生物组的大问题，以促进健康和终结癌症，”沃戈说。“我们正在与MD安德森和世界各地的研究人员合作，推导出新的基于微生物组的策略，以提高免疫力和对癌症治疗的反应。”

肠道信号，肿瘤秘密

作为一位最初在免疫学和宿主防御方面受过训练的医生科学家，MD安德森的临床癌症预防和胃肠医学肿瘤学副教授弗洛伦西亚·麦卡利斯特对理解肿瘤微生物组以及从发病到治疗抗性的宿主与微生物之间的相互作用做出了重大贡献。

“越来越多的证据表明各种肿瘤中都有微生物，不仅仅是肠道，”她解释说。“随着我们对微生物组及其与疾病和治疗反应的关联的了解，我们现在正在开发对这些关系的机制性理解，并将我们的发现推向临床转化。”

"麦卡利斯特及其团队证明了，拥有更多样化肿瘤微生物组的胰腺癌患者在手术后的结果有所改善。他们通过将这些患者的粪便微生物转移到小鼠身上进一步验证了这一点，这影响了肿瘤的生长并突显了肠道与胰腺肿瘤之间的通讯。这一发现促成了一个零阶段临床试验的开展，该试验探索在经历手术的胰腺癌患者中进行粪便移植，目前由麦卡利斯特领导。

在最近的一项研究中4，麦卡利斯特和同事们揭示了，改变肠道中被称为IL-17的特定免疫信号可以破坏其微生物平衡。这种失衡甚至可以在身体其他部位促进肿瘤的生长，这是由于免疫反应的变化。这项研究因其使用遗传模型、免疫分型和单细胞转录组分析而引人注目，为针对微生物的癌症治疗提供了新视角。

“我们的发现突显了IL-17途径与癌症治疗之间的复杂关系，”麦卡利斯特说。“抑制IL-17会扰乱肠道微生物群并影响肿瘤控制努力。可能需要采用如FMT等策略来保持微生物平衡，这为试验设计和肿瘤科医生提供了信息，特别是当患者对治疗的反应不如预期时。”

纤维修复

随着人们对肠道微生物组在癌症治疗中的重要性的认识增加，饮食已成为对抗这种疾病的新前沿。凯丽·丹尼尔-麦克道格尔是流行病学副教授，也是MD安德森生物营养研究核心的教员主任，她正处于将这一理解转化为可操作策略的前沿。她强调富含纤维、全食物的饮食，解释了如何通过改变微生物组来增强身体对肿瘤的免疫反应。

“我专注于利用营养帮助癌症患者，既使治疗更易忍受，也改善他们的预后，”她说。“益生元食物，如坚果、豆类和全谷物，提供了可溶性和不可溶性纤维、蛋白质和健康脂肪的混合物，这些共同作用于刺激微生物组。”

基于在MD安德森的基础工作，丹尼尔-麦克道格尔和同事们正在测试特定的饮食干预措施，以操纵微生物组并影响治疗结果。该团队最近发现，将豆类，如海军豆，添加到饮食中可以增加微生物组的多样性，并丰富维持肠道健康的细菌5。他们还看到患者体内循环抗炎代谢物和免疫蛋白的平行变化。

“我们已经看到这些饮食干预措施迅速改变了微生物组，”丹尼尔-麦克道格尔指出。“问题是，如果没有持续的支持，患者往往会回到他们以前的饮食习惯，然后微生物组也会随之翻转。饮食是我们患者健康的一个恒定因素，如果没有支持或监测，我们就忽略了一个重要的变量和潜在的盟友，对健康结果至关重要。”

从洞察到影响

这些以及许多其他研究人员的工作展示了MD安德森通过协作科学推动转化研究的能力。“这关乎从我们的患者那里学习，将这些洞察带回临床前模型，并实时应用这些知识，”瓦尔戈说。“MD安德森真正倡导了这种团队科学的方法——它是关于打破壁垒，让每个人一起工作，并为他们提供推动有影响力发现所需的工具和资源。”

对于麦卡利斯特来说，广泛的合作、庞大的患者群体，以及对深入理解和快速转化的承诺，为在MD安德森进行无与伦比的研究机会奠定了舞台。她计划将继续将实验室的基础科学发现与临床洞察结合起来，将这些突破转化为对患者产生重大影响的进展。

“我们才刚刚开始区分肿瘤中的‘乘客’微生物和稳定的微生物，”麦卡利斯特说。“它们的动态受到饮食和压力的影响，可以改变治疗反应。这一知识可以增强精准医学，因为某些微生物可能会影响化疗或免疫疗法的有效性。”