人类是如何失去尾巴的

人类是如何失去尾巴的——以及为什么这一发现花了 2.5 年才发表

在老鼠身上进行的一系列优雅的实验揭示了导致人类猿类祖先失去附肢的基因变化。

How humans lost their tails — and why the discovery took 2.5 years to publish (nature.com)

“我的尾巴在哪儿？”

遗传学家波夏Bo Xia 小时候就问过这个问题，几年前，当他在纽约市纽约大学（NYU）攻读博士学位期间，他正在从尾骨损伤中恢复过来。

夏和他的同事们现在有了答案。研究人员发现了人类和其他类人猿共有的基因变化，这些变化可能导致其祖先在大约2500万年前失去尾巴。

研究人员发现，携带类似基因组改变的小鼠尾巴很短或没有尾巴，但这种见解来之不易。该作品于2月28日出版 1 ：在提交给《自然》杂志并作为预印本发布近900天后，因为需要额外的工作来开发几种基因编辑小鼠品系，并证明遗传变化具有预期的效果。

“尊重作者，”德国基尔大学的人类遗传学家马尔特·斯皮尔曼（Malte Spielmann）说，他为《自然》杂志审阅了这篇论文。“我对他们真的成功了这一事实感到非常兴奋。”

没有尾巴的老鼠

与大多数猴子不同，类人猿（包括人类）及其灭绝的近亲没有尾巴。它们的尾骨或尾骨是构成其他动物尾巴的椎骨的遗迹。寻找这种性状的遗传基础并不是现在在麻省理工学院和马萨诸塞州剑桥市哈佛大学布罗德研究所工作的夏计划将他的博士学位投入其中。但他在乘坐出租车时受伤的尾骨重新激发了他对尾巴的好奇心。

凭着直觉，夏决定研究一种以其在尾巴发育中的作用而闻名的基因。1927年，乌克兰科学家纳丁·多布罗沃尔斯卡娅-扎瓦兹卡娅（Nadine Dobrovolskaya-Zavadskaya）描述了一种短尾实验室小鼠品系，她提出，这种小鼠携带一种名为T的基因突变，其相当于现在被称为TBXT。“你会在第一次谷歌搜索中找到这个基因，”夏说。

对遗传学家的谷歌版本（由加州大学圣克鲁兹分校维护的基因组浏览器）的快速搜索显示，人类和其他类人猿在TBXT中携带DNA插入，而其他有尾巴的灵长类动物，如猴子，则没有。

基因剪接

在预印本中 2 2021 年 9 月，Xia 和他的同事们在 bioRxiv 上发帖，表明猿的插入可以导致 TBXT 编码的蛋白质的缩短形式。他们提出，缩短发生在基因转录成信使RNA之后，以及当基因转录的多个蛋白质编码片段拼接在一起时。具有一个小鼠版本TBXT剪裁拷贝的基因编辑小鼠具有一系列尾巴缺陷。在一些情况下，尾巴缩短或完全缺失;在其他情况下，它是扭结的或超长的。

Spielmann说，这些发现吸引了数十篇新闻报道，但预印本并未表明，当猿类基因插入引入小鼠版本的TBXT时，可能会导致尾巴丢失。“他们没有做过主要的实验。

当这篇论文提交给《自然》杂志时，这些实验正在进行中，纽约大学的系统生物学家Itai Yanai说，他是这项研究的共同负责人。他们最终表明，当移植到小鼠基因组中时，基因插入并没有导致蛋白质的缩短版本非常高的水平。由此产生的小鼠具有正常的尾巴。

研究人员还设计了在小鼠版本的TBXT中具有不同插入的小鼠。巧合的是，这导致基因以与人类相同的方式被错误剪接。携带这种插入的小鼠出生时尾巴很短或完全缺失。

树上荡秋千

柳井正说，额外的实验增加了研究的严谨性，即使总体结论大致相同。“制造所有这些小鼠品系是一项艰巨的任务，”南卡罗来纳州克莱姆森大学的进化遗传学家Miriam Konkel说。“当我看到这些作者的所作所为时，我真的很同情他们。”

“事实证明，这是一篇更强大的论文，”斯皮尔曼补充道。“他们清楚地表明，这种变化导致了尾巴的损失。但这不是唯一的一个。研究人员分析了140个参与尾巴发育的基因，并确定了数千种类人猿特有的遗传变化，这些变化也可能在尾巴脱落中发挥作用。

“我真的很高兴看到在支持尾巴损失和长度减少的遗传机制方面所做的工作，”纽约斯托尼布鲁克大学的生物人类学家加布里埃尔·鲁索（Gabrielle Russo）说。Xia的团队表示，失去尾巴可能有助于类人猿直立行走的能力，并减少它们在树上花费的时间，但Russo并不那么确定。化石表明，早期的类人猿像树上的猴子一样用四条腿移动，而两足动物在数百万年后进化而来。

类人猿并不是唯一没有尾巴的灵长类动物：山魈、一些猕猴和被称为懒猴的大眼睛夜行动物都没有尾巴，这表明这种特征进化了多次。

“在进化发育过程中，可能有多种方式可以失去尾巴。我们的祖先选择了这种方式，“夏说。

On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes | Nature 

尾巴的丧失是导致人类和“拟人化猿”的进化谱系中发生的最显着的解剖学变化之一1,2,3，并提议在促进人类两足行走方面发挥作用4,5,6.然而，促进类人猿尾部脱落进化的遗传机制仍然未知。在这里，我们提出了证据，证明在类人猿祖先的基因组中单独插入 Alu 元件可能有助于尾部丢失进化。我们证明这个 Alu 元件插入到 TBXT 基因的内含子中7,8,9—与以反向基因组方向编码的相邻祖先 Alu 元件配对，并导致类人猿特异性选择性剪接事件。为了研究这种剪接事件的影响，我们生成了多个小鼠模型，这些模型同时表达 Tbxt 的全长和外显子跳跃亚型，模仿其类人猿直系同源物 TBXT 的表达模式。表达两种Tbxt亚型的小鼠表现出完全没有尾巴或缩短的尾巴，这取决于在胚胎尾芽处表达的Tbxt亚型的相对丰度。这些结果支持了外显子跳跃转录本足以诱导尾部丢失表型的观点。此外，表达外显子跳跃的Tbxt亚型的小鼠会出现神经管缺陷，这种情况影响人类中大约1000名新生儿中的1名10.因此，尾部损失的进化可能与神经管缺陷的潜在适应性成本有关，神经管缺陷今天继续影响人类健康。