有些遗传病不仅仅是遗传病

这一研究说明，人体和生物体的复杂性太高，我们了解的组织模式仍然不够。这种过去认为完全属于遗传病的疾病，也需要在细菌参与下才会逐渐发生发展。这里的遗传基因改变显然是存在的，这说明确实是遗传病，而细菌的参与又说明这种疾病和内环境相关。这让我想到更多所谓遗传相关疾病，如糖尿病、高血压、自闭症等，虽然有基因的参与，但环境因素显然也是非常重要的因素。许多这类疾病的内在逻辑是一样的。

CRB1基因突变一直被认为是导致莱伯氏先天性黑蒙症（LCA）和视网膜色素变性（RP）等视网膜变性的致病原因之一。总体而言，在全球范围内，CRB1基因突变占LCA的10%-15%和RP的4%，因此，有效治疗CRB1基因突变相关的视网膜变性有助于减轻遗传性失明的负担。

2024年2月26日，中山大学中山眼科中心魏来教授、张峰研究员、伦敦大学学院眼科研究所Richard Lee教授、中山大学附属第一医院魏泓研究员等在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 的研究论文【1】。该研究首次发现，在CRB1基因突变导致的失明的眼睛的受损区域内发现了肠道细菌，并进一步揭示了该基因突变导致视网膜和肠道之间的屏障可能会被打破，从而使肠道中的有害细菌能够通过身体进入眼睛，造成视网膜损伤并导致失明。

The surprising link between gut bacteria and devastating eye diseases (nature.com)

研究显示，长期被认为纯粹是遗传性的眼病可能部分是由肠道逸出并迁移到视网膜的细菌引起的。

通常认为眼睛受到一层细菌无法穿透的组织保护，因此这一结果是“出乎意料的”，德国明斯特大学的微生物组研究员马丁·克里格尔（Martin Kriegel）说，他没有参与这项工作。他补充说：“这将是一个重大的范式转变。”

打破旧有教条

遗传性视网膜疾病，如视网膜色素变性，影响全球约550万人。Crumbs同源物1（CRB1）基因的突变是这些病症的主要原因，其中一些会导致失明。之前的工作表明，细菌在眼中并不像眼科医生先前认为的那样罕见，这使得研究的作者们怀疑细菌是否会引起视网膜疾病，共同作者、当时在伦敦大学学院的眼科医生理查德·李（Richard Lee）说。

李和他的同事们发现，除了长期观察到的削弱眼睛周围保护屏障的作用外，CRB1突变还会削弱结肠内细胞间的连接。这促使研究的共同作者、中国广州医科大学的眼科医生魏来（Lai Wei）培育了细菌水平降低的Crb1突变小鼠。这些小鼠没有显示出视网膜细胞层扭曲的证据，与具有典型肠道菌群的小鼠不同。

此外，用抗生素治疗突变小鼠减少了它们眼睛的损伤，这表明CRB1突变的人可能会从抗生素或减少细菌影响的抗炎药物中受益。“如果这是一种可治疗的新机制，它将改变许多家庭的生活，”李说。

控制你的热情

尽管这篇论文提出了一个“酷炫的想法”，但拥有CRB1突变的人应该保持冷静，北卡罗来纳州杜罕市杜克大学的神经生物学家杰里米·凯（Jeremy Kay）说。“我非常担心患者会读到这个，认为他们有了一个简单的答案，”他说，实际上情况要复杂得多。

在研究中使用的小鼠类型中，与Crb1相关的眼病通常需要数年时间才能完全发展——远远超出了研究的时间框架——这让凯不确定结果是否会转化到人类身上。更重要的是，“我不认为他们已经充分证明细菌真的大量到达眼睛足以产生什么影响，”他说。如果肠道细菌正在引起眼部感染，“你会假设[感染]也在其他地方发生”，这在CRB1突变的人身上尚未观察到。

“转化到人类总是一个大问题，”李说。与此同时，克里格尔表示，从肠道转移的细菌可以优先感染某些其他部位，科学家仍然不明白原因。因为眼睛中的细菌很少，少量细菌可能会产生巨大影响。

“在患者身上尝试抗生素无妨，”凯说。但他也认为，即使没有细菌，CRB1也会对眼睛造成有害的遗传变化。所以，尽管抗生素可能有助于减轻视网膜损伤，但它们“不会逆转或治愈它”，他说。