要点：慢性肺病患者，饮用氢水能提高血氧饱和度，减少氧化应激指标，这说明氢水对慢性肺病患者可以产生一定保护作用，无论从肺功能指标，还是从氧化应激指标，都可以证明其效应。不过这研究只有10个患者，而且是不同病种，使这一研究的价值产生影响。但这研究给更多类似研究提供了证据，值得鼓励。

Singh, R.B.; Tarnava, A.; Fatima, G.; Fedacko, J.; Mojto, V.; LeBaron, T.W. Can Hydrogen Water Enhance Oxygen Saturation in Patients with Chronic Lung Disease? A Non-Randomized, Observational Pilot Study. Diseases 2023, 11, 127.

Diseases | Free Full-Text | Can Hydrogen Water Enhance Oxygen Saturation in Patients with Chronic Lung Disease? A Non-Randomized, Observational Pilot Study (mdpi.com)

背景：最近发现慢性肺病与明显的炎症和氧化应激有关，从而导致肺部纤维化和慢性呼吸衰竭。本研究旨在确定富氢水是否可以改善慢性肺病患者的氧饱和度。方法：对10名因COPD（n=7）、支气管哮喘（n=2）和肺结核（n=1）导致慢性肺病的患者进行治疗，他们的氧饱和度为90-95%。在4周内，通过使用产生氢气的药片，向他们提供高浓度的富氢水（>5mM）。通过血氧仪测量氧饱和度和数字自动血压记录仪测量血压。

结果：与基线水平相比，富氢水给药后，氧饱和度（SpO2）显著增加，TBARS、MDA和二烯丙基二硫化物减少，维生素E和亚硝酸盐水平增加。在富氢水治疗后进行身体训练似乎可以增加运动耐受性，减少缺氧，并延迟对氧疗的需求。

结论：对慢性肺病引起的缺氧患者使用富氢水治疗可以减少氧化应激，改善一些患者的氧饱和度。富氢水治疗还可以为慢性缺氧患者提供更大的运动耐受性，但需要进一步研究。

1.前言

慢性呼吸系统疾病（CRD）会影响气道和其他肺部结构。其中一些最常见的疾病包括慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管哮喘、职业性肺病、肺结核、肺癌和肺动脉高压【1】。所有这些慢性肺病，如支气管哮喘和COPD，以及COVID-19后的肺纤维化，都可能伴随肺损伤、纤维化和肺气肿而发生。这些是导致慢性呼吸衰竭和随后缺氧的主要原因。众所周知，严重缺氧会导致致命后果。世界卫生组织慢性呼吸系统疾病规划的目标是支持各国努力减少与慢性呼吸系统疾病相关的发病率、残疾和过早死亡率，特别是哮喘和COPD【1】。COPD的主要病因之一是吸烟，因为吸入和摄入体内的有毒成分含量很高。然而，许多不吸烟的人仍然处于危险之中，因为环境污染也被证明是COPD的主要原因之一【2】。有证据表明，吸烟和污染都可以导致抗氧化物缺乏，导致组织氧化应激，炎症和肺损伤【3,4】。
    由于这些疾病无法治愈，因此迫切需要新的治疗方法来减少缺氧。过去15年发表的实验性和临床研究表明，氢分子（氢气）对多种疾病具有治疗效果，包括代谢综合征【5】。似乎任何一种疾病对任何一种身体系统（如呼吸系统、神经系统、生殖系统等）造成的伤害都可能从氢气治疗中受益。据推测，氢气治疗可能减少炎症、氧化应激和缺氧【7】。

2007年，氢气被证明在治疗应用和预防应用中具有治疗抗氧化作用【8】。研究人员在大鼠脑卒中模型中通过阻塞中脑动脉诱导缺血再灌注损伤。大鼠经历了90分钟的缺氧（动脉阻塞），然后进行30分钟的再灌注。在整个过程中，大鼠吸入2%的氢气。与对照组大鼠相比，吸入氢气显著抑制了脑损伤并减少了氧化应激。氢气的吸入效果与药物FK506相同，但优于已知的ROS清除剂依达拉奉，后者用于治疗脑梗塞。此外，他们还证明，氢气在细胞培养中以与吸入时达到的浓度相对应的生理相关浓度（即25至400微摩尔）溶解时，能够降低羟基自由基（•OH）的水平，并在一定程度上降低过氧亚硝酸盐（ONOO-）的水平。然而，它与过氧化氢（氢气O2）、超氧化物（O2-）或一氧化氮（NO•）等重要的生理ROS并不反应【8】。这些结果表明，氢可能在氧化应激条件下具有治疗作用，这一点已得到许多随后在各种疾病和动物疾病模型中的研究的证实【7】。
  有证据表明，在香烟烟雾诱导的COPD的小鼠模型中，给予氢气具有保护作用【9】。衰老标记蛋白30敲除小鼠暴露于香烟烟雾中八周。然而，给予氢气水可以显著降低肺部的破坏指数，并显著减轻香烟烟雾引起的肺部顺应性降低。从机理上讲，据报道，氢分子减少了DNA氧化标志物，如磷酸化组蛋白氢气AX和8-羟基-2′-脱氧鸟苷酸的水平，并降低了衰老标记物的水平。

在试点研究中，氢气吸入可改善支气管哮喘和COPD患者的气道炎症【7】。早期发表的病例报告表明，补充富含氢的水（富氢水）可使COVID-19样症状的患者在给药后45分钟内血氧饱和度增加【10】。受试者患有慢性缺氧，血氧饱和度在91%至93%之间，下肺有持续性纤维化。尽管接受100毫克尼达尼布治疗45天，同时服用200毫克辅酶Q10、5毫克阿哌沙班和瑞舒伐他汀，但血氧饱和度仍没有改善。随后给予该患者每日两次高浓度氢气水治疗。采用氢气治疗与增加血氧饱和度、增加运动耐量和改善生活质量有关【10】。然而，目前关于氢气在各种慢性肺部疾病中的临床疗效的知识还存在差距【7】。例如，富氢水是否对气流受限的人类疾病具有治疗作用。这项初步观察性研究旨在调查氢气在慢性肺病患者中的作用，尤其是COPD。

   2. 受试者和方法
    10名印度族慢性肺病患者（7名男性，3名女性；年龄63.1±8.3），其中COPD（n=7）、支气管哮喘（n=2）和慢性肺结核（n=1），血氧饱和度<95%，前瞻性观察氢气对慢性肺病临床参数的影响。本调查、回顾记录和出版已获得印度莫拉达巴德Halberg医院和研究所伦理委员会的许可（协议#15012022）。患者记录来自该医院的内科部门。患者记录是从这家医院的内科部门获得的。由于支气管哮喘、COPD或肺纤维化无法治愈，所有患者都被建议接受氢气治疗以获得可能的好处。每位患者（n=10）均获得氢气治疗的知情同意。

    入选本前瞻性观察研究的患者标准是，他们对7-10天的传统治疗没有反应。也就是说，他们的血氧饱和度仍然低于94%。治疗包括抗生素、抗过敏药物（氯苯那敏或非诺洛定）和孟鲁司特、支气管扩张剂（沙丁胺醇、福莫特罗）和布地奈德（布地奈德）雾化器标准剂量。记录了临床和放射学数据以及过去的家族病史。通过血氧仪测量血氧饱和度，通过数字自动血压记录器测量血压。
慢性呼吸衰竭的诊断标准基于咳嗽、呼吸困难发作史，伴有或不伴有低热、肺功能下降、第一秒用力呼气量（FEV 1）<50-80%，与血氧饱和度<95%相结合，以及放射检查显示肺实质纤维化。FEV1表示一个人通过肺活量计在1秒内从肺部挤出的空气量。没有详细的肺功能测试数据可用。
    研究记录了包括体重、体重指数和血压在内的临床数据（表1）。记录了参与者右臂的血压测量值，特别是与Korotkoff音第五阶段相对应的收缩压和舒张压。这些测量值是在坐姿休息5分钟后进行的。为此采用了一个标准水银血压计，所有评估均由所有受试者中一位始终如一的医生进行。

此外，由专业医疗人员独立测量参与者的体重，参与者需穿着内衣，记录结果到最接近的0.5kg。站立时测量参与者的腰围和臀围。高血压根据既定指南诊断，其中收缩压读数等于或高于140mmHg和舒张压读数等于或高于90mmHg被认为是高血压的指标，与相关机构的建议一致。

我们还监测了标准生化数据，包括空腹血糖、硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)、丙二醛(MDA)、二烯丙基化合物、维生素E和C以及亚硝酸盐。这些数据是通过分光光度法测量的，使用UV-VIS分光光度计(印度电子公司，海得拉巴，印度)，如以前所述[5]。这些数据在基线时测量，并在氢水饮用4周后再次测量。

氢水饮用管理

氢水是用产生氢气的片剂制备的，该片剂与水反应产生氢气，反应如下(Mg + 氢气O→氢气+ Mg(OH)2，如以前所述[5，9]。简而言之，将一片药片溶解在200-300毫升的水中(早上3片，晚上2片)。参与者被指示在药片溶解后立即吞下水。产氢片剂由加拿大新威斯敏斯特的富氢水天然保健品公司供应。氢气总摄入量估计为> 10 微摩尔/日。根据气体色谱法的结果，水中氢浓度在250毫升时达到峰值~8 mM，来自氢气 Analytics(亨德森，内华达州，美国)。

统计分析

研究结果

表1列出了包括年龄、性别、血压在内的临床数据。年龄在53至67岁之间，其中8/10的参与者为男性。COPD的发病率为70%（n=7），另外还有参与者患有支气管哮喘（n=2）和慢性肺纤维化肺结核（n=1）。一半的患者患有高血压（BP≥140/90 mm Hg），两名患者患有边缘性糖尿病（随机血糖≥126 mg/dL）。除一人外，所有患者（90.0%）都有吸烟史，每天10至15支香烟，持续5至15年。
放射检查显示，支气管血管明显突出，肺部过度膨胀，看上去比正常人大。一名患有肺结核的患者在肺部出现白色阴影。

    表2显示了10名患者在接受氢水治疗4周后，分别在5分钟、30分钟和45分钟的氧饱和度。其中7名患者在氢气治疗后氧饱和度有所改善。然而，一名患有肺结核和肺纤维化的患者以及两名患有COPD的患者没有得到任何益处。
表3显示了氢水对各种血浆生物标志物的影响。夜间血糖、硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）、丙二醛（MDA）和二烯丙基化合物在氢气治疗后显著下降。然而，维生素E、维生素C和亚硝酸盐水平在氢气治疗4周后显著增加。

4 讨论

慢性阻塞性肺病(COPD)和其他肺部疾病的标志性特征是氧化应激增加和抗氧化剂与氧化剂平衡失调[1，2]。改善抗氧化状态和防止氧化应激可能有助于减轻COPD症状、阻止疾病进展并使身体恢复[2，3]。氢分子是一种新型抗氧化剂，可以帮助防止氧化应激[5，8]。此外，由于氢分子体积小、性质中性和非极性，可以很容易地穿透细胞和线粒体的生物膜[8]。重要的是，即使在非常高的浓度/剂量下，氢气也没有已知的毒性副作用[5，6]。早在20世纪40年代，就有许多研究表明氢气具有生物安全性，当时氢气被用于预防深海潜水时的减压病[6]。氢气也是由肠道微生物在代谢非消化性碳水化合物时自然产生的[6]。因此，氢气作为一种独特的天然和安全抗氧化剂，在防治各种疾病方面发挥着重要作用。

这项研究表明，在患有缺氧（氧饱和度<95%）的慢性肺病患者中使用富氢水（富氢水）治疗，对大多数患者（n=7，70.0%）的氧饱和度改善有益。除了观察到的症状和氧饱和度改善外，氧化应激参数如硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）、丙二醛（MDA）和二烯共轭物也显著下降。根据这些影响，抗氧化剂、维生素E和C在富氢水治疗后显著增加。这些结果表明，氢气的给药可能有助于减轻氧化应激。可能存在几种方法来解释这些关于氧化生物标志物的观察结果。氢气的抗氧化活性可能阻止了维生素A和C的氧化，这会导致它们在血浆中的浓度增加。或者，氢气可能具有改善的抗氧化/氧化还原循环，从而提高了抗氧化剂对抗氧化应激的可用性[6]。有人提出，氧化应激的增加与组织中可用抗氧化剂的消耗增加有关，内源性抗氧化剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和铜蓝蛋白以及外源性抗氧化剂（如维生素A、E、C和β-胡萝卜素、辅酶Q10等）的减少有关[3,4,5]。然而，摄入更多的抗氧化剂可能会导致内源性和外源性抗氧化剂的增加，因为它们不会因氧化应激而增加消耗[3,4,5]。

由于氢气是一种潜在的抗氧化剂和抗炎剂[5，6，7，8]，补充富氢水可能减弱了过度的氧化应激，从而防止了抗氧化剂状态下降。肺组织中氧化应激和炎症的减少可能是症状改善和氧饱和度提高的原因[7，10]。

最近的一项初步调查中，向包含10名哮喘患者和10名慢性阻塞性肺病（COPD）患者的队列提供了含有2.4%氢气的气体混合物，通过吸入给药持续45分钟[7]。在单次氢气吸入后，COPD组（564.70-451.51 pg/mL，p = 0.019）和哮喘组（386.39-332.76 pg/mL，p = 0.033）的单核细胞趋化蛋白1水平均显著降低。值得注意的是，在哮喘组中，白细胞介素（IL）-8水平也显著降低（5.25-4.49 pg/mL，p = 0.023）。此外，在COPD组中，呼出气冷凝物（EBC）中可溶性分化簇40配体浓度在氢气吸入后增加（1.07-1.16 pg/mL，p = 0.031）。相反，COPD组（0.80-0.64 pg/mL，p = 0.025）和哮喘组（0.06-0.05 pg/mL，p = 0.007）在氢气吸入后，EBC中的IL-4和IL-6水平显著降低。这些结果表明，单次45分钟的氢气吸入有可能改善哮喘和COPD患者的气道炎症状态[7]。

吸入2.4%的氢气相当于根据亨利定律预测的血中氢气浓度约为17 µM。然而，我们的研究使用的是氢气水给药，这是一种不同的给药方式。尽管如此，根据摄入大约两毫摩尔的氢气，预计血中氢气的浓度将达到25 µM至超过50 µM。这种浓度已经在细胞培养研究中显示出显著降低毒性羟基自由基的效果，通过减少氧化形式的2-[6-(4'-羟基)苯氧基-3H-xanthen-3-on-9-基]苯甲酸酯（HPF）发出的荧光信号来评估[8]。然而，尽管这个令人印象深刻的结果，由于与更丰富的内源性抗氧化剂相比反应速率常数较慢，很难想象氢气如何与羟基自由基反应以在动物和人类研究中提供任何生物学益处[5,8]。最近的一项报告可能可以解释这种明显的矛盾，该报告确定了铁卟啉作为氢气的氧化还原传感器和生物催化剂[11]。研究发现铁卟啉富含于线粒体、红细胞中的细胞色素等组织中，因此广泛分布在整个身体中。通过1H NMR和FTIR分析证实了血红素与氢气之间的反应。通过这种方式，铁卟啉可以作为生物催化剂增加氢气与强氧化剂之间的反应速率。此外，作者报告说铁卟啉的结构可以诱导氢气将CO2还原为少量的一氧化碳，已知一氧化碳具有许多治疗性生物效应。此外，还表明血红蛋白中的铁卟啉可以催化诱导分子氧气还原为水。

氢气产生CO和减少O2的发现表明氢疗法可能会降低氧气水平[11]。然而，这与我们的研究和之前的调查相矛盾，其中氢疗法与氧气水平升高有关[7,10]。这可能可以通过一项最新研究得到解释，该研究表明在慢性心力衰竭的大鼠中，吸入氢气导致红细胞ATP产生增加[12]。该研究还发现2,3二磷酸甘油酸水平升高，从而改善了血液的微循环和氧气运输功能[12]。

COPD包括慢性支气管炎、肺气肿和小气道阻塞，主要是由于环境暴露（主要是吸烟）引起的。对于有家族哮喘和其他肺部疾病史的患者来说，遗传因子可能与吸烟相互作用，导致许多人群中的许多患者发展出COPD。也有可能是宿主因素如西方饮食、睡眠障碍和酗酒与环境污染相互作用，增加了患上慢性呼吸道疾病的可能性[1,2]。导致呼吸系统疾病的主要致病因素包括感染和炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡以及氧化应激，这些因素会压倒抗氧化防御机制。此外，活性氧物质在急性疾病发作中起着关键作用[1,2,3,4]。COPD和其他联合气道疾病的主要特征是对感染或过敏原诱导损伤的异常反应，导致慢性炎症并随后激活肺部的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞。吸烟或污染会导致体内组织中氧化剂和抗氧化剂之间的正常平衡发生偏移，影响肺部和全身系统的氧化应激。在香烟烟雾中，氧化剂可以直接损伤细胞和组织，抑制防御机制并引发炎症，进一步加剧氧化应激[3,4]。COPD和支气管哮喘的复杂性需要一种多靶点的治疗策略，可以影响肺部组织的炎症。未来对于各种慢性呼吸道疾病的综合治疗中，可能包括抗氧化剂补充剂如氢疗法和饮食抗氧化剂。

这项研究还发现，血清中的亚硝酸盐水平增加，表明一氧化氮（NO•）的产生增加，而一氧化氮具有炎症和抗炎作用[13]。在一项更大的研究中，我们还发现，在接受氢气治疗后，血清亚硝酸盐水平显著增加，从0.63 ± 0.06降至0.68 ± 0.06 μM [14]。在硝化或氧化应激期间，亚硝酸盐的下降也可能发生，导致血液中亚硝酸盐的减少。然而，由于与超氧阴离子自发反应形成有毒的过氧化亚硝酸根，NO•水平的增加也可能加剧硝化应激[13]。这些代谢变化会降低一氧化氮的半衰期，导致NO•的好处减少和细胞损伤。与传统的抗氧化剂和抗炎药物不同，氢气表现出独特的抗氧化和抗炎特性。它的作用特点是选择性地减少过度的炎症并减轻有毒的氧化剂，同时保留关键的信号活性氧物质（ROS），如NO•。有研究表明，氢气治疗可能通过增加其循环半衰期来调节NO•的产生，增强NO•的生物活性，甚至通过增加cGMP水平来模拟NO•的作用[13]。此外，氢气还可以防止过氧化亚硝酸根的形成，并减少NO•代谢的不良影响，例如降低硝基酪氨酸水平[13]。富氢水治疗还可以提高慢性缺氧患者的运动耐力[10]。最近，由于其潜在的抗氧化和抗炎作用，氢气已被建议用于治疗COVID-19以及COPD[18]。

在中国一个涉及10个中心的随机、双盲、安慰剂对照试验中，患者（每组n=54）被随机分配接受氢气/氧气疗法或仅接受氧气治疗[18]。患有急性加重期慢性阻塞性肺病（AECOPD）且呼吸困难、咳嗽和痰液量表（BCSS）评分至少为6分的患者被随机分配接受氢气/氧气疗法或仅接受氧气治疗。氢气/氧气组的BCSS评分改善明显优于仅接受氧气治疗组（-5.3 vs. -2.4点；差异：-2.75 [95% CI -3.27至-2.22]，表明优越性）。其他时间点从第2天到第6天也有类似的发现。咳嗽评估测试得分在氢气/氧气组中显著降低（-11.00 vs. -6.00, p < 0.001）。相反，肺功能、动脉血气水平、无创氧饱和度和其他各项终点的变化在两组之间没有显著差异。然而，与我们的研究结果类似，对符合方案集的分析确实发现，SpO2的变化（p < 0.0001）在两组之间存在显著的组间相互作用。在氢气/氧气组中报告了34例（63.0%）急性加重病例，而在氧气组中有42例（77.8%）。这项试验表明，氢气/氧气疗法在急性加重期慢性阻塞性肺病患者中优于氧气疗法，且具有良好的安全性和可耐受性[18]。

COPD是世界上最常见的慢性疾病之一[1,2]，与低级别全身性炎症有关，表现为促炎细胞因子、活性氧物质（ROS）和活性氮物质的产生增加[3,4]。除了这些促炎分子外，二十碳五烯酸、内源性抗氧化剂、抗炎细胞因子以及特定的长链多不饱和脂肪酸（PUFA）及其抗炎衍生物（包括脂质素、保护素、马来酸酐和硝基脂质）的缺乏也可能存在。在这些病症中观察到的促炎和抗炎因素之间的失衡表明，旨在抑制不必要的炎症同时促进抗炎生物活性脂质的合成或效力的治疗策略可能为预防和管理COPD以及其他慢性疾病的提供有价值的贡献[14]。有可能氢气治疗通过减少自由基引起的损伤来降低炎症，这可能会减少缺氧并延迟需要氧气治疗的时间。

目前医学疗法在逆转COPD患者严重呼吸衰竭方面的能力有限。慢性阻塞性肺病急性加重，导致持续高碳酸血症，可能导致需要早期再次住院，死亡率更高[19]。氧气疗法似乎会引起高碳酸血症，这是慢性阻塞性肺病患者常见的并发症[19]。有证据表明，无创通气可以改善慢性阻塞性肺病和急性呼吸衰竭患者的预后[19]。因此，氢气等替代疗法可能会改善氧气疗法的效果。被称为医用气体的药物气体分子，包括氧气、一氧化氮、氢气和氦气，正成为治疗慢性阻塞性肺病的新型和创新性治疗工具[17,20]。有趣的是，一项对照试验表明，一氧化氮治疗可以降低慢性阻塞性肺病患者的肺动脉高压[21]。除此之外，在严重的慢性阻塞性肺病中，氦气吸入疗法可以通过降低气道中的气流阻力以及呼吸功来帮助逆转气流阻塞[20,22]。已知氦气具有低密度和分子量（MW）。然而，分子量较低的氢分子被认为是一种潜在的治疗方法，可用于预防和治疗许多疾病，因为除了其快速扩散外，它还具有保护性抗氧化、抗炎、抗凋亡作用[23,24]。研究表明，氢气作为最轻和最小的气体分子，具有独特的抗氧化功能，可以改善肺功能[7,24,25]。因此，有人提出吸入氢气/氧气混合物可能是COPD的替代疗法[7,15]。氢气/氧气疗法在气管狭窄患者中的疗效已经得到证实[26]。

在急性加重的COPD患者中，氧气和氢气吸入的组合可能是有益的，但如本初步研究所示，使用富氢水可能更方便。然而，尽管在本研究中富氢水的疗效明显且具有良好的耐受性，但仍需要进一步的研究。例如，应在不使用其他治疗的情况下单独评估富氢水的疗效。由于本研究的观察性较强，这一目的无法实现，我们也不愿冒疾病恶化的风险。此外，由于本研究样本量较小，在解释这些结果时应谨慎。最后，除较大样本的双盲安慰剂对照研究外，还应比较富氢水疗法与H₂吸入疗法用于COPD患者的疗效，尤其对于液体摄入种类受限的COPD患者，通过富氢水给与足够的H₂可能比较困难。这一点可能十分重要。

5 结论

总之，本研究表明，连续4周使用富氢水治疗可以显著降低慢性肺病患者的氧化应激，同时提高氧饱和度。然而，在得出关于富氢水疗法益处和疗效的强有力结论之前，需要进行更大规模的双盲、安慰剂对照设计的研究。此外，应比较富氢水和氢气吸入疗法的效果，以及是否需要氧气。