肝脏是人体中最大的腺体，负责许多重要生理功能。肝脏不仅负责营养物质和异生代谢，而且还是一个生产和回收血浆蛋白的工厂，并为肝外器官细胞提供蛋白质构建原料氨基酸。肝脏分解胰岛素和其他激素，并改变和修饰废物，使它们能够通过尿液或胆汁排泄。为了管理如此令人印象深刻的一组不同功能，肝脏需要严格的时空分区，以根据代谢要求将任务分配给正确小叶区域的肝细胞。

肝脏区域的编号遵循肝血流的方向，每个肝小叶中的肝细胞分为三个区域：

门静脉周围肝细胞（1区），负责糖异生和脂肪酸β氧化等功能；

中央周围肝细胞（3区），负责糖酵解、脂肪生成和胆汁酸生物合成等过程；

和中间区肝细胞（2区 ）在两者之间 （1）。

除了功能性肝区室化外，肝细胞缺失的替代对于维持肝功能至关重要。与由专用组织干细胞区室维持的高细胞周转率的器官相反，肝脏通过肝细胞的复制来维持其肝细胞池。几项研究共同表明，中区肝细胞具有增加的增殖潜力，并负责在体内平衡期间为肝细胞池补充燃料（2-4）。然而，赋予中区肝细胞增殖能力增加的多细胞动力学和指导性线索仍不完全清楚。

肝星状细胞（HSC）位于Disse的空间中，与肝细胞密切接触。除了在纤维化中的突出作用外，HSC还促进肝脏再生和癌症。它们释放多种细胞因子和生长因子，包括肝细胞生长因子（HGF），并在各种肝损伤模型中促进肝细胞增殖和肿瘤形成（5，6）。然而，HSCs在支持稳态肝细胞增殖方面的潜在作用以及驱动这一过程的机制尚未得到详细评估。

在最近《科学信号》中，Trinh等人（7）确定了HSC在提供有丝分裂线索方面的作用，使肝稳态期间中区肝细胞增殖。作者开发了一种有效的HSC消融模型，在血小板衍生生长因子受体β（Pdgfrb）调节序列（Pdgfrb）的控制下，仅将eGFP致死（绝地）T细胞（8）注射到表达eGFP（增强绿色荧光蛋白）的转基因小鼠中-BAC-eGFP转基因小鼠）。在肝脏中，eGFP选择性标记HSC，绝地T细胞有效地靶向并消除它们。这种消融伴随着肝脏质量相对于体重的逐渐减少。以前的研究强调了细胞周期调节因子细胞周期蛋白D1（CCND1）在促进肝细胞增殖中的作用（4，9），包括其在肝稳态期间对中区肝细胞增殖的重要性（4）。郑等.（7）发现T细胞介导的HSC耗竭导致肝细胞CCND1表达降低，并消除体内平衡期间中区肝细胞增殖。这表明HSC促进中带肝细胞中的CCND1表达，类似于内皮细胞衍生的WNT配体（9）和肝细胞IGFBP2-mTOR信号传导（4）。

 作者进行了一项蛋白质生物标志物分析，揭示了HSC耗竭和对照肝脏之间的强烈差异，特别强调了神经营养因子-3（NTF3）作为驱动中区肝细胞增殖的潜在介质。NTF3治疗激活原肌球蛋白受体激酶（TRK），增加CCND1，促进体外肝细胞扩增。这些影响通过选择性替尼（一种高度特异性的TRKA和TRKC抑制剂）治疗而消除，支持NTF3稳定CCND1并通过TRK激活诱导CCND1下游途径。体内施用NTF3以剂量依赖性方式增加HSC耗竭小鼠的肝细胞CCND1表达并部分恢复肝质量。作者发现TRKB在中区肝细胞中特异性富集，表明它是体内HSC衍生NTF3的主要受体（7）。这可以解释HSC衍生的NTF3仅限于2区的影响，因为HSC分布在整个肝脏中，分泌的NTF3应该能够沿着小叶血流到其他区域的肝细胞。此外，敲低原代肝细胞中的Ntrk2（编码TRKB）以及用特异性TRKB拮抗剂进行体外治疗，消除了NTF3诱导的细胞增殖。一起，Trinh等人。（7）描述了HSC衍生的NTF3在调节中区肝细胞增殖中的新旁分泌作用（图1）。这项工作很好地展示了T细胞介导的消融模型如何作为研究复杂生物过程中不同细胞类型功能的强大工具，并为协调肝脏稳态的多细胞动力学提供了新的线索。

鉴于HSC在肝脏生物学中的多效性作用，其他有丝分裂原（如HGF或WNTs）可能参与其中，甚至在维持稳态肝质量方面协同作用。此外，NTF3治疗如何增加肝细胞CCND1的确切机制以及它在多大程度上支持肝脏再生尚不清楚。另一项研究确定TRKC-NTF3信号传导是一种自分泌回路，可促进晚期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的HSC活化和纤维化（10）。未来的研究可能会解决NTF3如何在NASH纤维化中发挥自分泌纤维化功能，同时以旁分泌方式介导肝稳态而不诱导纤维化。郑等.还观察到HSC消融对代谢分区的深远影响。作者分别观察到区域1和3代谢基因表达的增加和减少（7），让人想起内皮细胞介导的肝WNT信号传导的废除（9）。同样，T细胞介导的HSC耗竭导致几个WNT靶基因的表达显着降低（7）。HSC与肝内皮细胞在驱动代谢性肝分区方面可能的相互作用仍有待研究。在慢性肝病和肝细胞癌形成的情况下，已经描述了功能不同的HSC亚群，具有相反的作用（产生细胞因子与肌成纤维细胞）（5）。研究HSC的专用亚群是否影响中区肝细胞增殖和代谢分区将是有趣的。

图 1.HSC衍生的NTF3参与维持肝脏稳态。

富氧血液从肝动脉和门静脉进入每个肝小叶，并在通过正弦静脉进入中央静脉时缺氧。位于 1、2 和 3 区的肝细胞执行不同的代谢过程亚群。2区肝细胞主要负责维持肝细胞池的增殖。在肝稳态期间，肝星状细胞分泌NTF3，NTF2激活1区肝细胞上的TRKB，导致CCND1的诱导和增殖，有助于维持肝脏大小和质量。在不同的细胞类型中，CCND1 通过细胞周期蛋白依赖性激酶 1 和 4 （CDK6/4） 刺激视网膜母细胞瘤 6 （RB2） 的磷酸化，导致转录因子 E1F 的释放和驱动 G1-to-S 过渡的基因的表达。