近日，广州医科大学霍夫曼免疫研究所焦仁杰课题组和中山大学金寿恒课题组合作于Autophagy杂志发表题为“ATG4B antagonizes antiviral immunity by GABARAP-directed autophagic degradation of TBK1”的研究论文，该研究探索了细胞自噬相关的半胱氨酸蛋白酶ATG4B维持免疫平衡的新机制。

阅读本文：Full article: ATG4B antagonizes antiviral immunity by GABARAP-directed autophagic degradation of TBK1 (tandfonline.com)

广州医科大学广州霍夫曼免疫研究所：

本所是在中法建交50周年之际，经广东省和广州市倡议设立以诺贝尔医学和生理学奖获得者朱尔斯・霍夫曼（Jules A. Hoffmann）教授的名字冠名的免疫学研究机构。研究所以天然免疫应答与调节机理研究为中心，包含了从果蝇到人的天然免疫调控的诸多研究方向，近年在 Nature, Nature Cell Biology, Immunity, PNAS, Developmental Cell, The EMBO Journal, Autophagy, Science Signaling, Science China Life Sciences等期刊发表研究论文数十篇。

焦仁杰实验室AIM（Aging – Immunity - Metabolism）

以果蝇为研究对象，聚焦于天然免疫应答的分子与系统调节机制研究，以期阐述细胞信号转导、细胞代谢、衰老如何参与调节果蝇天然免疫应答。他们还依托本实验室建立的广州果蝇突变体库进行大规模遗传学筛选获得一批参与果蝇免疫调控的候选基因以及一些与人类重要疾病相关的基因。除此以外，实验室也致力于一些关键人类疾病的果蝇模型的建立与应用研究。

文章解读：

固有免疫是宿主防御入侵机体的病原微生物的第一道防线。感染病毒后，机体快速启动固有免疫和抗病毒反应，抑制病毒的复制，进而有效清除入侵的病毒。TBK是固有免疫细胞抗病毒信号通路的中心节点，其稳定性及活性均受到精密的调控。其中，TBK1蛋白能够通过泛素蛋白酶体途径或自噬溶酶体途径降解，保证其蛋白水平及活性维持在一个适当的水平。TBK1在自噬过程中也发挥了重要的调控作用，它能够通过磷酸化自噬过程的货物识别受体来调控自噬。细胞自噬是真核生物体内高度保守的降解系统，是由一系列自噬相关蛋白(ATGS)高度协作发生的生物学过程，能够降解细胞内有害的蛋白聚集物、老化的细胞器和侵染机体的病原微生物等，维持机体稳态。研究表明选择性自噬及分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy)均能够介导TBK1发生降解，然而，对于细胞自噬，尤其是自噬相关蛋白如何精密调控TBK1的机制仍然不清楚。

以往的研究揭示自噬相关的半胱氨酸蛋白酶ATG4家族蛋白对于自噬过程中吞噬泡的延伸过程发挥了重要的作用。ATG4蛋白通过切割Atg8泛素样蛋白的C端，使得Atg8蛋白能够进一步偶联到吞噬泡。本研究揭示了ATG4家族蛋白的ATG4B，在维持固有免疫平衡中的调控作用。在病毒感染后，ATG4B能够招募TBK1靶向自噬蛋白GABARAP，TBK1通过其LIR(Lc3--interacting region)motif与GABARAP的LDS(LIR docking site)结合，使得TBKI被GABARAP包裹进自噬小体，并输送至自噬溶酶体中降解。此外，ATG4B的特异性小分子抑制剂S130，能够通过抑制ATG4B的活性解除ATG4B介导的TBK降解，从而增强TBK1，增强抗病毒免疫反应，抑制病毒的复制。该研究进一步揭示在病毒侵染的后期，自噬相关蛋白ATG4B作为“分子刹车"负调控抗病毒免疫反应的功能，对于防止抗病毒免疫反应的过度激活具有重要作用。

作者团队：

广州医科大学霍夫曼免疫研究所为第一完成单位。广州医科大学霍夫曼免疫研究所助理研究员谢伟红与中山大学生命科学学院硕士研究生张晨秋为论文共同第一作者，中山大学生命科学学院副教授金寿恒为该论文的通讯作者，中山大学生命科学学院崔隽教授、中山大学药学院李民教授及广州医科大学霍夫曼免疫研究所焦仁杰教授对本工作的开展都提供了重要帮助。该研究受到国家自然科学基金、国家“111”高等学校学科创新引智计划、广州医科大学创新团队孵化项目、广州医科大学科研能力提升项目等项目资助。

关于Autophagy：

Print ISSN: 1554-8627，Online ISSN: 1554-8635

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