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Phenomics | 上交瑞金医院团队提出遗传性眼病靶点预测工具PIG：揭示SMAD4在青光眼中的特异性治疗潜力

已有 813 次阅读 2026-10-5 18:41 |系统分类:论文交流

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近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表由上海交通大学医学院附属瑞金医院包超慧/方海/宋花歆团队的合作研究论文“Glaucoma Drug Target Prioritisation Informs Disease specific Therapeutic Potentials of Targeting SMAD4”。该研究提出了一种调控组学大数据驱动的眼科遗传病干预靶点预测工具PIG（Priority Index solution to Glaucoma）。该工具以遗传学为主导，结合基因网络互作关系，整合青光眼GWAS汇总数据、多模态调控组学信息与蛋白互作知识，实现了从全基因组关联结果到治疗靶点及药物重定位的转化分析。研究识别出 SMAD4 作为青光眼疾病特异性关键抑癌基因靶点，为青光眼尤其合并胰腺相关疾病患者的转化研究提供了新思路。此外，浙江省生物信息学学会理事长、浙江大学陈铭教授在同期刊发表评述 “A Predictive Framework for Therapeutic Target Discovery in Glaucoma”，认为该研究实现了从遗传发现到干预靶点的全链条转化，为临床前验证及候选药物决策提供了系统框架，并指出该范式在青光眼及合并胰腺疾病的精准治疗中具有可扩展性。

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论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-025-00252-7

论文引用格式：

Bao, C., Tan, T., Yang, Y. et al. Glaucoma Drug Target Prioritisation Informs Disease-specific Therapeutic Potentials of Targeting SMAD4.Phenomics (2026). https://doi.org/10.1007/s43657-025-00252-7

研究背景

青光眼（OA）是全球不可逆失明的首要病因，以视盘凹陷扩大和视网膜神经节细胞进行性凋亡为特征，患者基数庞大且随老龄化持续增长。当前临床治疗以降眼压为核心，但该策略仅能延缓疾病进展，无法逆转已损伤的神经节细胞。因此，开发不依赖眼压的神经保护策略成为领域内的重要方向。全基因组关联研究已揭示大量青光眼风险位点，但从遗传发现到靶标转化仍面临三个主要瓶颈：（1）风险位点对遗传力的解释有限，大量遗传度未被解析；（2）仅2%~4%病例由单基因突变所致，绝大多数为多基因复杂遗传，常见变异效应微弱，难以直接作为干预靶点；（3）多数风险位点位于非编码区，其效应基因归属鉴定存在困难。针对上述问题，本研究建立了调控组学大数据驱动的靶点优先排序工具PIG。该方案在“优先指数”算法框架下，整合多模态调控组学信息和蛋白互作网络证据，实现了从遗传风险位点到潜在干预靶点的转化，并可进一步开展通路串扰分析与药物重定位预测，为青光眼精准干预和新药研发提供了一套可推广的计算转化范式。

研究结果

一、调控组学大数据驱动的眼科遗传病干预靶点预测工具PIGPIG工具主要包括三个步骤（图1）：（1）利用遗传证据识别核心基因：基于基因组邻近性、QTL 和 PCHi-C 等遗传学证据及青光眼 GWAS 汇总数据，定义核心基因。（2）利用网络证据识别外围基因：以核心基因为种子节点，通过重启随机游走算法在蛋白互作网络中识别受影响的非种子节点（即与核心基因互作的外围基因），构建基因–预测因子矩阵，并采用order statistic 方法整合亲和力分数进行基因优先级排序。（3）基于优先排序基因列表识别干预靶点网络：使用 KEGG 通路合并的基因互作关系，通过启发式求解集奖斯坦纳树问题，识别富集高分数节点的干预靶点子网络。最终得到58个优先分数高且相互连接的基因所组成的干预靶点网络。其中部分基因已被证实与青光眼发病机制或现有治疗策略相关。例如，RHOA（约14500个基因中排第67位）参与细胞凋亡和增殖机制；其下游效应子ROCK1、ROCK2 以及RAC1、CDC42 亦获得高优先分数，提示该方法在识别青光眼候选干预靶点方面的有效性。

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图1 PIG工具原理示意图二、基于干预靶点网络的扰动去除分析筛选关键节点扰动去除分析旨在衡量干预靶点网络对单独或组合移除节点的脆弱性。移除关键节点会导致网络中大部分节点断开连接。单独去除IKBKB 时，最多约8.6%的节点断开；该基因编码NF-κB通路关键激酶，而NF-κB异常活化与多种炎症性疾病相关。在神经退行性疾病（如伴OPTN突变的ALS）中，IKBKB参与调节NF-κB活化，提示其可能作为青光眼潜在靶点。进一步联合去除 IKBKB 与 SMAD4，断开比例达15.5%，为两两组合中的最佳效果；去除 PIK3CA、MAPK1 和 MAPK3 时，断开比例达22.4%。上述结果表明，靶向FoxO信号通路的关键成分（IKBKB、SMAD4、MAPK1、MAPK3）具有单独或联合治疗青光眼的潜在价值。三、跨疾病优先图谱分析锁定疾病特异性靶点SMAD4基于干预靶点网络基因，结合这些基因在既往免疫疾病研究中的优先排序，构建超六边形图谱进行疾病间比较（图2a）。每个六边形代表基因在不同疾病中的优先情况。通过聚类，识别出三个靶基因簇（C1–C3），簇内基因具有相似的优先模式。C3 簇基因在所有分析疾病中均具有较高优先评级，而 C1 簇仅在青光眼中优先评分较高。功能注释（GO 和 MSigDB）显示（图2c），C3 基因参与多数主要免疫系统通路；C1 簇基因（除SMAD4 外）主要涉及PI3K/AKT/MTOR信号通路（GSK3B、MAPK10、SMAD2）、转录抑制复合物（FOXO3、MDM2、NCOR1）和谷氨酸能突触（ACTB、GSK3B、YWHAZ）。其中，仅在青光眼中高度优先的基因提示靶向谷氨酸能突触具有疾病特异性的神经保护潜力，SMAD4 为该簇代表基因。SMAD4 作为TGFβ通路核心抑癌基因，参与细胞增殖、凋亡、氧化应激应答，与视网膜神经节细胞退行性损伤密切相关。靶向SMAD4 可能同时改善眼压升高与视神经退变。研究提出了多条转化路径：小分子稳定剂筛选、CRISPR 基因修复、LNP 递送 mRNA 实现蛋白替代治疗；此外，三氧化二砷靶向 TP53 亦具备青光眼药物重定位潜力。

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图2 开角型青光眼与6种免疫介导疾病的跨疾病优先排序图谱。划分3个基因簇，C1簇代表仅在青光眼高优先级的疾病特异性靶点，SMAD4位于该簇，提示其青光眼专属治疗潜力

研究意义

本研究提出的 PIG 工具打通了从青光眼 GWAS 遗传发现到候选靶点与候选药物的转化链路。该工具不仅复现了已知 Rho/ROCK 通路临床靶点，还发现 FoxO 通路及疾病特异性关键基因SMAD4，并提出小分子、mRNA 递送、基因编辑等多条潜在干预策略。该计算转化医学框架可作为实验研究的重要辅助，为青光眼尤其是合并胰腺疾病的遗传性眼病患者的精准治疗提供理论参考，同时为其他复杂眼病的后GWAS转化研究提供可借鉴范式。未来结合 AI 多组学基础模型与因果网络分析工具，有望进一步提升靶点发现的精度与广度。

Abstract

Genome-wide association studies (GWAS) identify genetic associations for glaucoma, particularly its subtype, open-angle glaucoma (OAG). Translating these disease-genetic associations into therapeutic targets and potential drugs, however, remains a challenge. We propose to address this post-GWAS challenge with the priority index solution to glaucoma (PIG), which leverages genetic and network evidence for drug target prioritisation. PIG not only recovers clinical proof-of-concept targets for OAG but also supports integrated analysis for pathway crosstalk identification. The latter further enables crosstalk-based therapeutic discovery: removal analysis to identify key nodes with the crosstalk; drug repurposing analysis to identify candidate drugs; and construction of a prioritisation map across diseases to reveal disease-specific targeting potential for OAG. These multifaceted functionalities provide therapeutic insights into targeting the FoxO signaling pathway, which includes tumor suppressor genes, including the disease-specific critical gene SMAD4. Collectively, our post-GWAS solution establishes a foundation for discovering potential drug targets. PIG guides the future exploration of therapeutic possibilities, such as repurposing drugs like arsenic trioxide and employing mRNA therapeutics delivered via lipid nanoparticles, to advance translational medicine strategies for glaucoma—the second leading cause of irreversible blindness, particularly for patients also with pancreatic disease.

作者简介

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包超慧，副研究员，硕士生导师，瑞金医院/国家转化医学中心（上海）生信大数据平台。主要从事计算医学基础工具开发及其在复杂疾病中的计算转化研究，建立“遗传证据支持干预靶点发现”的计算医学研究范式，相关成果发表于Nucleic Acids Research、Communications Biology、Cell Reports Methods 等 JCR Q1 期刊。以课题负责人身份承担国家科技重大专项1项，主持国家自然科学基金等项目5项，申请发明专利及授权软件著作权近30项。微信图片_2026-10-05_183708_759.png

方海，研究员、博士生导师，瑞金医院/国家转化医学中心（上海）生信大数据平台负责人，国家高层次引进青年人才。曾获牛津大学年度卓越奖，合作参与欧盟创新药物计划ULTRA-DD等国际组学大数据项目。原创成果为自主研发并推广计算医学系列资源（如“优先推荐”算法系列），以主要作者身份在Nature Genetics、Lancet Rheumatology、Nature Medicine 等国际权威期刊发表多篇领域内高影响力论文。微信图片_2026-10-05_183712_490.png

宋花歆，博士，副研究员，瑞金医院/上海血液学研究所。主要从事抑癌蛋白靶向治疗领域研究。针对迄今尚无靶向药物的抑癌蛋白 p53，获得具有实质性治疗作用的 p53 靶向药物，实现其抑癌功能恢复，并已在初步临床试验中观察到疗效。相关成果近3年以第一或通讯作者（含共同）发表于Cancer Cell、Cancer Discovery、Science Translational Medicine（2篇）和 Nature Reviews Cancer。主持国家科技重大专项课题、国家自然科学基金、上海市启明星扬帆专项等项目5项。

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