近日，《表型组学》（Phenomics）在线发表了北京大学第一医院周绪杰教授研究团队题为 “Clinical Application of Polygenic Risk Score in IgA Nephropathy” 的研究论文。

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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-023-00138-6

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Xu, L., Gan, T., Chen, P. et al. Clinical Application of Polygenic Risk Score in IgA Nephropathy. Phenomics (2024). https://doi.org/10.1007/s43657-023-00138-6

研究背景

IgA肾病 (IgAN)是全世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致尿毒症(终末期肾病，ESKD)的主要原因之一。该疾病的发病机制尚不清楚，但遗传易感性和环境因素在其发生发展中发挥重要作用已然明确。但由于IgA肾病发病机制不清，目前仍无预测IgA肾病发生的模型。虽然以往研究者已经开发了多个预测IgA肾病肾衰竭的临床模型，但IgA肾病的临床表型和病理表现具有较大的异质性，且种族、生活方式以及治疗均会影响疾病的进展，这使得这类预测模型并不稳定。

迄今为止，全基因组关联分析（GWAS）研究发现了近30多个与IgA肾病风险相关的遗传位点。然而，单个遗传位点对复杂性状/疾病的影响较弱。因此，将这些遗传变异整合为多基因风险评分 (GRS)具有重要意义。GRS的一个关键优势是，在出生时即可量化，早于传统的临床风险因素的出现，可以用来预测生命早期特定的疾病风险；且基因是终身稳定不变的，这使得GRS在预测性能上更加稳健。有研究显示，该评分可用于冠心病等复杂疾病的风险分层或预测预后/治疗反应，这促进了GRS向临床研究的转化。但是，肾脏病领域仍缺乏该类研究，首先是由于慢性肾脏病 (CKD)异质性大，缺乏大规模长随访队列；其次，CKD未得到研究重视，GWAS研究数量较少。尽管早期有关于IgA肾病遗传风险评分的研究，但这些研究受限于较小的样本量和有限的易感基因座数量，不足以评估遗传风险评分在预后预测中的意义，且缺乏与临床表型之间的关联分析。

为了促进疾病易感性的遗传学研究向精准医学的转化，该研究不仅评估了GRS作为有意义的风险指标在普通人群中对IgA肾病风险分层的潜力，还评估了其在表征IgA肾病相关表型方面及疾病预后的有效性。

研究结果

该研究首先整理并总结了既往IgA肾病GWAS研究报道过的全基因组显著意义 (P<5.0E^-08)的位点和有提示意义（P<5.0E^-05）的遗传位点;共检索到116个遗传位点，排除9个数据中无基因分型结果的位点后，共107个变异 (单核苷酸多态性, SNP）用于后续分析。为确保GRS构建的准确性，该文研究者进行了严格的质量控制，排除了SNP call rate < 0.95的位点和样本 call rate < 0.95的个体。最终，该研究计划构建三个包含不同数量位点的多基因风险评分（15 SNPs-GRS, 30 SNPs-GRS和107 SNPs-GRS）。经过严格质控后，最终3365位IgA肾病患者，8842位健康对照和55个SNPs用于后续GRS的构建，其中1747位IgA肾病患者具有完整的长期随访数据（图1）。

图1 研究流程图

首先，研究对107个遗传变异 (SNPs）进行了疾病易感性和临床表型的关联分析。在这107个SNPs中，81个SNPs在该研究中国人群数据中与疾病易感性的关联显著（p < 0.05）。进一步在IgA肾病患者中对107个SNPs进行了与人口统计学特征、实验室和病理检测指标、和预后的关联分析，证实了既往报道过的与血IgA水平相关的变异rs3803800 (TNF Superfamily Member 13,TNFSF13)和rs2412971 (HORMA Domain Containing 2, HORMAD2)。此外，还发现了与数个不良预后（终末期肾病, ESKD）相关的遗传变异。但是，总体而言，单个遗传变异与疾病的易感性和临床表型的关联效应是微弱的。

因此，该研究进一步构建了3个多基因风险评分(GRS)，并评估了其与疾病易感性、临床表型和预后的关联。三个GRS模型在患者和健康对照的分布具有显著差异；不同GRS模型区分患者的效能(AUC)分别是0.59 (15 SNPs-GRS), 0.63 (21 SNPs-GRS)和0.63 (55 SNPs-GRS)（图2）。

图2 不同GRS模型的分布和基于受试者-工作曲线下面积的模型效能

在GRS与临床表型的关联分析中，该文研究者发现GRS模型与起病年龄有显著负相关。此外，研究还发现GRS与镜下血尿、肾活检病理指数牛津病理评分M (系膜细胞增多)和S (肾小球硬化)呈正相关，与体重指数、平均动脉压、血清补体C3和甘油三酯水平呈负相关。其中，21 SNPs-GRS模型与血清C3水平和IgA/C3的关联最为突出。

最后，该研究评价了不同GRS模型预测疾病进展的效能。对于主要结局事件 (随访期间发生终末期肾病，ESKD),15 SNPs-GRS模型与ESKD具有关联趋势，21 SNPs-GRS和55 SNPs-GRS模型与ESKD的关联未达到统计学意义。进一步提高统计学效能，对于次要终点事件 (随访期间发生ESKD或肾小球滤过率下降超过50%)，三个GRS模型均与预后具有显著相关性。对于15 SNPs-GRS模型，GRS评分位于前20%的患者较其余患者在随访期间发生次要终点事件的风险增加了36% (HR 1.36, 95% CI 1.03-1.80, P=0.03)，而21 SNPs-GRS评分前20%的患者较其余患者发生次要终点事件的风险增加了42% (HR 1.42, 95% CI 1.09-1.86, P=0.01)。然而，55 SNPs-GRS评分前20%的患者较其余患者发生次要终点事件的风险增加了36% (HR 1.36, 95% CI 1.03-1.80, P=0.03),其风险增加程度并不高于21 SNPs-GRS模型，而与15 SNPs-GRS模型相当。即使在校正混杂因素后，三个GRS模型仍与疾病进展具有显著相关性，这提示目前GRS纳入GWAS统计学显著位点（P<5×10^-8）时，统计学效能最高，进一步增加遗传变异，模型优化改善不明显（图3）。

图3  GRS与IgA肾病预后的关系

研究结论

该研究表明，风险变异的负担越大，IgA肾病发病越早，不良预后的风险越高。由于基因变异“与生俱来”，将GRS纳入临床研究可以提供有价值的风险分层指导，以识别需要定期尿检的个体，以便于早期发现IgA肾病患者，并为其提供早期干预以延缓疾病进展。

Abstract

Genome-wide association studies (GWASs) have identified 30 independent genetic variants associated with IgA nephropathy (IgAN). A genetic risk score (GRS) represents the number of risk alleles carried and thus captures an individual's genetic risk. However, whether and which polygenic risk score crucial for the evaluation of any potential personal or clinical utility on risk and prognosis are still obscure. We constructed different GRS models based on different sets of variants, which were top single nucleotide polymorphisms (SNPs) reported in the previous GWASs. The case–control GRS analysis included 3365 IgAN patients and 8842 healthy individuals. The association between GRS and clinical variability, including age at diagnosis, clinical parameters, Oxford pathology classification, and kidney prognosis was further evaluated in a prospective cohort of 1747 patients. Three GRS models (15 SNPs, 21 SNPs, and 55 SNPs) were constructed after quality control. The patients with the top 20% GRS had 2.42—(15 SNPs, p = 8.12 × 10–40), 3.89—(21 SNPs, p = 3.40 × 10–80) and 3.73—(55 SNPs, p = 6.86 × 10–81) fold of risk to develop IgAN compared to the patients with the bottom 20% GRS, with area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.59, 0.63, and 0.63 in group discriminations, respectively. A positive correlation between GRS and microhematuria, mesangial hypercellularity, segmental glomerulosclerosis and a negative correlation on the age at diagnosis, body mass index (BMI), mean arterial pressure (MAP), serum C3, triglycerides can be observed. Patients with the top 20% GRS also showed a higher risk of worse prognosis for all three models (1.36, 1.42, and 1.36 fold of risk) compared to the remaining 80%, whereas 21 SNPs model seemed to show a slightly better fit in prediction. Collectively, a higher burden of risk variants is associated with earlier disease onset and a higher risk of a worse prognosis. This may be informational in translating knowledge on IgAN genetics into disease risk prediction and patient stratification.  

通讯作者介绍

周绪杰，男，医学博士，北京大学第一医院肾脏内科；副主任医师、副研究员、副教授、博士研究生导师 。研究方向为肾脏病遗传学机制及临床研究。曾获国家优秀青年基金、牛顿高级学者基金、霍英东教育基金、北京市科技新星、北京市优秀人才青年拔尖个人等人才项目支持。主要研究成果：①建立中国人群最常见病因肾脏病的遗传图谱，包括IgA肾病、狼疮性肾炎、急性肾小管间质肾病，为从基因组变异角度解析常见肾脏病致病机制提供线索；②在肾脏病领域创新性开展共性遗传学研究，创新性提出并证明自噬参与肾炎发病易感性，明确足细胞自噬肾脏保护作用和上调自噬作为肾脏病干预靶点；③拓展疑难罕见肾脏病分子诊断、优化检测和分析方法，提高早期快速识别能力，规范化管理并探索新治疗策略。第一/通讯作者发表SCI论文70篇，代表性论文发表在Nat Genet（2）、Ann Rheum Dis（2）、Arthritis Rheumatol（4）、Autophagy（2）、JASN（2）、Kidney Int （1）等。3篇为国际顶尖杂志封面论文（Am J Nephrol 2010，Arthritis Rheumatol  2018，Theranostics 2020）；3篇论文配有述评或主编推荐，成果被写入英文经典专著，受邀国际指南修订2次、撰写综述/述评14次。 主持国家级、省部级、国际合作课题18项，其中国自然6项，北自然重点专项1项。学术任职包括中华医学会肾脏病学分会青年学组副组长、中国生理学会肾脏生理专业委员会委员、中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会委员、中国免疫学会自身免疫分会委员、中国生物物理学会肠道菌群分会委员等。曾获得教育部科学技术进步奖一等奖、自然科学奖二等奖各1项。

邮箱：zhouxujie@bjmu.edu.cn

第一作者介绍

徐琳琳，北京大学第一医院肾内科在读博士研究生，导师周绪杰副教授。主要从事IgA肾病进展机制和人工智能的研究，以第一作者发表SCI论文4篇。

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