众所周知，蛋白质有那么多多多多多多的功能往往都是需要经过修饰才能实现滴，而蛋白质的修饰通常由酶驱动。欸，有这样一类兼具激酶与受体的双重功能的酶类，了解一下？

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受体酪氨酸激酶 (RTKs)，

了解一下！

提到酶，大家最熟悉的应该是这一对：激酶 (Kinase) —— 磷酸化，磷酸化酶 (Phosphorylase) —— 去磷酸化。具体小 M 不再赘述，感兴趣的小伙伴可以翻翻往期推文：“激酶”与“磷酸酶”，靶向治疗两手抓。

本期我们重点要聊的是信号通路中的重要参与者——蛋白激酶！其中，受体酪氨酸激酶 (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs) 具备激酶与受体的双重功能，是规模最大的一类跨膜酶联受体！

RTKs 的结构组成

RTKs 家族由保守的结构域构成，即具备配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水 α 螺旋区，以及拥有酪氨酸蛋白激酶 (PTK) 活性的细胞内结构域^[1][2]。

• 细胞外结构域：具备配体 (生长因子) 结合位点，负责识别并结合特定配体。此部分包含多种具有特定氨基酸序列的结构域，例如富半胱氨酸结构域、酸性结构域、免疫球蛋白样结构域等。

• 跨膜区：通常为单次跨膜的疏水 α 螺旋区，起到连接胞外区与胞内区的作用。

• 细胞内结构域：含有酪氨酸蛋白激酶活性域，借助自磷酸化以及对下游信号蛋白的磷酸化来启动信号转导。

图 1. RTKs 结构域^[2]。

RTKs 的激活

RTKs 的激活是一个多维度的过程，受外部配体可及性与内在受体构象动力学之间微妙平衡的影响^[1][3]。在分子层面上，RTKs 激活并非单一的事件，而是不同调节机制的汇聚，这些机制反映了它们所调控的复杂生物系统。

图 2. RTKs 激活过程^[2]。

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RTKs家族大盘点

人类体内已鉴定出 58 种 RTKs，这些蛋白依据其细胞外结构域的组成差异被划分为 20 个家族，其独特的结构特征决定了它们在细胞信号传导中功能的多样性 (图 1)^[1][3]。同一家族的成员通常能够识别并结合相同或结构相似的配体，从而激活特定的下游信号通路。

图 3. 20 种受体酪氨酸激酶的结构^[3]。

下面我们重点介绍下 RTKs 中的表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB)、肾上腺素受体 (Eph) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)。

表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB)

表皮生长因子受体 (EGFR/ErbB) 家族由四种高度同源的受体酪氨酸激酶构成，涵盖 ErbB - 1 (HER1/EGFR)、ErbB - 2 (HER2/Neu)、ErbB - 3 (HER3) 和 ErbB - 4 (HER4)。这些受体在间充质、上皮及神经元来源的组织中广泛表达，通过调控细胞的增殖、分化和存活，参与多种生理过程^[4]。

图 4. ErbB-3 受体的单体形式示意图^[6]。

Eph 受体

Eph 受体是目前已知的受体酪氨酸激酶 (RTKs) 中最大的家族，其配体为产生促红细胞生成素的肝癌受体相互作用蛋白 (Ephrins)^[7]。在哺乳动物中，该家族已鉴定出 14 个成员。依据序列同源性、配体结合特性以及结构差异，它们被系统地划分为 EPHA (包含 EPHA1 - 8 及 EPHA10) 和 EPHB (包含 EPHB1 - 4 及 EPHB6)。

图 5. Ephrins 与 Eph 受体的结构^[8]。

成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)

成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是一类具有高度保守性的跨膜酪氨酸激酶受体，能够特异性地与成纤维细胞生长因子 (FGF) 蛋白家族的不同配体相结合。在脊椎动物中，已鉴定出五种不同的膜 FGFR，它们均隶属于酪氨酸激酶超家族 (FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)^[9]。其中部分受体与病理状况存在关联，例如 FGFR3 中的点突变可经由组成型激活受体，进而引发软骨发育不全。

图 6. FGFR 家族的基本结构^[9]。

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RTKs 失调与癌症

RTKs 通过调控细胞增殖、存活、迁移以及血管生成等关键通路，维持机体的正常生理稳态。但在癌症的发生与发展过程中，RTKs 的异常激活是驱动肿瘤恶性转化的核心机制之一。

在癌细胞中，RTKs 的失调主要由功能获得性突变、过表达与基因组扩增、染色体重排、激酶结构域重复以及自分泌/旁分泌激活这五种机制介导^[3][10]。这些机制会致使 RTKs 发生持续性磷酸化，进而过度激活下游的致癌信号通路，打破细胞生长与死亡的平衡，最终引发肿瘤转移、血管生成以及治疗耐药性。

图 7. RTKs 失调机制^[3]。

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