糖尿病，一种以持续性高血糖为特点的代谢性疾病，其中葡萄糖作为能量来源未被充分利用，且由于糖异生和糖原分解不正常而产生过量，导致高血糖^[1]。

传统上，糖尿病通常分为 4 种临床类型：

本文旨在全面剖析 2 型糖尿病的机制，当前的建模方法，并介绍多种治疗策略。

Section.01

2 型糖尿病

2 型糖尿病占所有糖尿病患者的 90%-95%。这类患者通常存在相对 (而非绝对) 的胰岛素缺乏和胰岛素抵抗 (Insulin resistance，即对胰岛素的生物反应降低) 。

胰岛素抵抗

一个具有正常代谢的人，胰岛素是在进食后由胰腺内的胰岛 β- 细胞分泌的，它传递信号给体内的胰岛素感应组织 (例如肌肉与脂肪），使细胞膜表面产生葡萄糖运体 4 型 (GLUT4) 吸收葡萄糖来降低血糖含量到一个正常值。

在一个胰岛素抗性的人体内，正常水平的胰岛素无法激发诱导肌肉和脂肪细胞吸收葡萄糖的信号。为了对此进行补偿，胰岛素抗性个体的胰腺释放大量的胰岛素，以使足够的细胞被激发来吸收葡萄糖。

图 1. 2 型糖尿病的病理生理学^[2]。

而在二型糖尿病情况下，胰腺 β- 细胞无法产生足够的胰岛素来保持正常血糖水平。GLUT4 信号传导机制缺陷会导致肌肉和脂肪细胞的葡萄糖摄入量减少 (图 1)，从而进一步增加 β 细胞产生更多胰岛素的负担。β- 细胞在高血糖的情况下无力分泌更多的胰岛素是从胰岛素抗性向二型糖尿病转变的特征。

发病机制简述

2 型糖尿病的病因多种多样，具体病因尚不清楚。但胰岛素抵抗 (IR) 和继发性β细胞功能障碍导致血糖升高占大多数。如前所述，血糖升高会引发高糖毒性，导致胰岛素抵抗加重和 β 细胞功能受损，形成恶性循环，导致血糖进一步升高至糖尿病水平，甚至引发高血糖危象。

长期暴露于过度营养相关的代谢产物 (如升高的葡萄糖、非酯化脂肪酸) 会破坏胰岛素受体激活及 IRS-1/PI3K/Akt2 信号通路，进而引发慢性脂肪组织炎症、异位脂质沉积 (肝脏/肌肉)、内质网应激 (ERS)、氧化应激等一系列病理过程。这些病理改变共同促进 2 型糖尿病 (T2D) 的发生、发展及靶器官损伤 (TOD)。

此外，高血糖症和其他代谢紊乱，例如血脂异常、炎症因子、IAPP 过量和肠道菌群改变，共同通过炎症、内质网应激和氧化应激等途径，导致胰岛素抵抗和/或 β 细胞功能障碍 (图 2)。

图 2. 2 型糖尿病的发病机制^[3]。

了解了 2 型糖尿病复杂的发病机制，那么，在实验室中，研究人员如何模拟这一过程，以筛选有效的药物并深入探究其治疗靶点呢？这就离不开至关重要的动物模型！通过构建能模拟人类疾病特征的动物模型，才能将基础理论与药物研发连接起来。

Section.02

2 型糖尿病的实验建模方法

糖尿病模型可分为自发型模型、诱导型 (化学诱导、手术诱导等) 模型和基因工程模型等。

目前，在糖尿病模型中，诱导模型因其方法完善、易于实现而被广泛应用。在动物模型中，物理干预 (如胰腺切除术)、饮食改变 (如高糖和高脂肪饮食) 和化学制剂都可以有效诱导糖尿病。饮食+化学诱导模型常被选作评估抗糖尿病药物的首选方案，45% 和 60% 脂肪供能饮食与 STZ 或 ALX 注射联用一般被广泛用于大小鼠 2 型糖尿病造模^[4]。

表 2. 诱导大小鼠 2 型糖尿病的不同方法^{[5][6][7][8][9]}。

Section.03

2 型糖尿病的治疗策略

日常干预

生活方式干预已被证明在预防糖尿病方面非常有效。在无药物干预的情况下，体育锻炼、代谢营养治疗及体重管理等可使糖化血红蛋白水平降低 0.3% 至 2%，某些情况下甚至能实现糖尿病缓解^[3]。

经典靶点

2 型糖尿病的经典治疗靶点包括 GLP-1、DPP-4 和 SGLT2，这些靶点在调节葡萄糖稳态和增强胰岛素敏感性方面发挥着关键作用。

GLP-1 最显著的生理效应在于其促胰岛素分泌活性：该物质仅在高血糖状态下增强胰岛素分泌，从而最大限度降低低血糖风险。此外，它还能抑制 α 细胞分泌胰高血糖素——这一过程可能受局部 δ 细胞来源的生长抑素调控。 大量研究已利用 GLP-1 的降糖效应治疗 2 型糖尿病。然而，天然 GLP-1 的治疗潜力受限于其半衰期短且需通过非口服途径给药^[13]。

为突破这些限制，已开发出两种药理学策略：二肽基肽酶 -4 (DPP-4) 抑制剂 (通过抑制蛋白水解降解来提高内源性 GLP-1 水平) 和 GLP-1 受体激动剂(结构类似肽类，可激活 GLP-1 受体，皮下注射后在体内具有持久活性)^[13]。

相较之下，钠-葡萄糖共转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂是通过肾脏机制发挥作用，阻断肾近曲小管的葡萄糖重吸收，从而增加糖尿并降低血糖浓度^[14]。近期心血管结局研究证实，特定钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂与 GLP-1 受体激动剂可显著降低心肾事件风险。

药物治疗

目前尚无任何药物被 FDA 证实可用于预防 2 型糖尿病的特定适应症。不过，一些降血糖药二甲双胍 (Metformin)、α- 葡萄糖苷酶抑制剂 (AGIs)、噻唑烷二酮类药物 (TZDs)、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂 (SGLT-is, 分为两类：SGLT-2i 和 SGLT-1 与 SGLT-2 双重抑制剂，SGLT-1/2i) 和胰高血糖素样肽 -1 (GLP-1) (活性成分是GLP-1) 已被研究证明可以预防 2 型糖尿病^[3]。

二甲双胍是第一个研究其降低 2 型糖尿病风险的降糖药，在 DPP 和 IDPP 试验中，二甲双胍分别使 2 型糖尿病风险降低 31% 和 26.5%。二甲双胍在预防糖尿病方面得到了充分的研究，并被美国糖尿病协会推荐用于T2D高风险患者^[3]。然而，就降低糖尿病风险而言，它可能不如利拉鲁肽、索马鲁肽或 TZDs 有效 (无直接的对比研究)。

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