吉林大学第一医院罗招庆教授团队的文章“Coxiella burnetii inhibits host cell death by ubiquitination-induced inactivation of an apoptosis nuclease”已在 mLife 正式上线。该研究团队基于Coxiella burnetii Ⅳ型分泌系统效应蛋白泛素连接酶的筛选体系，结合生化分析、质谱鉴定及感染模型开展研究，发现效应蛋白CubL1（Cbu0295）是一种E3泛素连接酶。研究揭示，CubL1通过介导宿主eIF3g蛋白的单泛素化修饰，抑制其DNA核酸酶活性，从而阻断宿主细胞死亡并促进 C. burnetii 胞内复制。该研究揭示了 C. burnetii 利用泛素化调控宿主细胞命运的新机制。

细胞死亡是宿主抵御胞内病原菌感染的重要防御机制之一。对于专性胞内寄生菌而言，通过调控宿主细胞死亡过程以维持细胞存活状态，是其完成胞内复制并建立持续性感染的重要策略。Coxiella burnetii（贝氏柯克斯体）是一种重要的人兽共患胞内病原菌，可引起Q热，并能够在宿主巨噬细胞内形成具有溶酶体样特征的Coxiella-containing vacuole（CCV），为自身复制提供稳定的生存环境。为适应宿主细胞内的复杂环境，C. burnetii 利用Dot/Icm IV型分泌系统向宿主细胞递送大量效应蛋白，通过调控囊泡运输、免疫信号以及细胞死亡等过程促进自身存活。然而，目前已鉴定的130余种效应蛋白中，仅有个别蛋白的功能和作用机制得到明确。基于此，该研究旨在筛选并鉴定调控宿主细胞死亡的新型 C. burnetii 效应蛋白，并解析其促进细菌胞内感染的作用机制。

该研究采用基于功能活性的筛选策略，发现 C. burnetii 效应蛋白CubL1（Cbu0295）具有E3泛素连接酶活性。进一步研究表明，CubL1能够利用宿主泛素系统催化自身及靶蛋白的泛素化修饰，其中真核翻译起始因子3亚基（eIF3g）被鉴定为其关键宿主靶蛋白。机制研究发现，CubL1诱导eIF3g发生单泛素化修饰，其主要修饰位点为eIF3g的K78。该修饰能够特异性抑制eIF3g作为凋亡执行因子的DNA核酸酶活性。正常情况下，eIF3g经Caspase-3切割后可产生具有DNA降解能力的N端片段，促进细胞凋亡进程；而CubL1介导的泛素化修饰能够阻断eIF3g的核酸酶功能，从而抑制感染细胞死亡，为 C. burnetii 胞内生存创造有利条件。在感染模型中，感染cubL1基因缺失突变株的宿主细胞对凋亡刺激更加敏感，同时该突变株的胞内复制能力降低，而回补野生型CubL1能够恢复细菌的感染优势，但催化活性缺失的CubL1突变体无法恢复该表型，进一步证明CubL1的E3泛素连接酶活性对于 C. burnetii 促进宿主细胞存活和维持胞内感染至关重要（图1）。

图1. C. burnetii 效应蛋白CubL1通过泛素化eIF3g抑制宿主细胞死亡的作用模式。

该研究揭示了 C. burnetii 利用细菌效应蛋白直接靶向并抑制宿主eIF3g核酸酶功能的机制，拓展了对胞内病原菌操控宿主泛素网络的认识。CubL1不同于已知经典E3泛素连接酶，其独特的催化机制以及对细菌胞内生存的重要作用使其成为潜在的抗毒力治疗靶点。未来研究需要进一步解析CubL1的三维结构及催化机制，并探索 C. burnetii 是否利用其他调控因子在感染晚期重新激活细胞死亡过程，以促进细菌的释放和传播。

引用本论文：

Zhang Y, Jiao J, Liu S, Yuan J, Liu S, Chen T-T, et al. Coxiella burnetii inhibits host cell death by ubiquitination-induced inactivation of an apoptosis nuclease. mLife. 2026; 5: 1–446. 

原文链接：https://doi.org/10.1002/mlf2.70093

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