博文

Toxics：尹立红教授团队——铜和PFOS联合暴露通过ROS介导的线粒体自噬在秀丽隐杆线虫中诱导协同神经毒性

已有 680 次阅读 2026-9-27 19:06 |个人分类:学术软文|系统分类:论文交流

近日，尹立红教授团队在Toxics发表了题为Copper and PFOS Co-Exposure Induces Synergistic Neurotoxicity via ROS-Mediated Mitophagy in C. elegans的原创性实验研究成果。这项研究发现了环境相关浓度的铜和PFOS联合暴露可协同诱导神经毒性，基于自噬抑制剂氯喹干预和RNAi基因敲降技术，从药理学和遗传学角度揭示了铜和POFS联合染毒致协同神经毒性的分子机制，为真实环境复合污染的风险评估提供实验依据，且为神经退行性疾病的环境病因学提供新的理论框架和潜在干预靶点。

研究背景

铜 (Cu) 和全氟辛烷磺酸 (PFOS) 是环境中广泛存在的两类典型污染物。在我国，21.02%的农业土壤铜含量超过国家二级标准 (50 mg/kg)，华南地区平均浓度高达61.71 mg/kg；PFOS在黄河等主要水系中的浓度可达157.5 ng/L，超出国家标准3.9倍。更为关键的是，这两种污染物在电子制造、电镀、消防泡沫场地等工业区域经常同时出现，且Cu²⁺可通过三元络合作用增强PFOS的吸附，促进二者共同迁移。

流行病学研究表明，铜在生物体内的积累与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关；PFOS进入人体后可在特定脑区蓄积，干扰多巴胺和谷氨酸系统的神经传递。尽管二者单独暴露的神经毒性已有较多研究，但联合暴露的交互作用机制尚不清楚。本研究以秀丽隐杆线虫 (C. elegans) 为模型，采用环境相关浓度 (Cu²⁺ 10 μg/L、PFOS 40 ng/L) 进行暴露，系统探究铜与PFOS联合暴露的协同神经毒性及其分子机制。

研究成果

1.环境相关浓度暴露——协同神经毒性 (神经元损伤与运动行为缺陷)

图1.铜和PFOS联合暴露导致秀丽线虫神经毒性。

与对照组相比，铜或PFOS单独暴露均导致dat-1::GFP和eat-4::GFP报告株的荧光强度显著降低，伴随部分神经元丢失和突触损伤。联合暴露组的效应更为严重。在行为学层面，单独暴露使头部摆动频率分别增加11.33%和2.15%，但联合暴露却使其显著降低18.46%；排便周期在单独暴露时延长约30%，联合暴露则急剧延长75.96%。上述结果表明铜和PFOS在神经毒性上存在明确的协同效应。

2.氧化应激爆发

图2.铜和PFOS联合暴露诱导秀丽线虫氧化应激。

联合暴露导致肠道ROS水平显著高于单独暴露组。在sod-3::GFP报告株中，联合暴露组的荧光强度较单独暴露组明显增强。qRT-PCR进一步证实，联合暴露显著上调了抗氧化基因sod-1、sod-2、sod-3、ctl-1、ctl-2和gst-4的表达。联合暴露诱导的氧化应激水平远强于单独暴露之和，呈现协同放大效应。

3.线粒体损伤与线粒体自噬激活

图3.铜和PFOS暴露引起秀丽线虫线粒体损伤。

TMRE染色显示，联合暴露导致MMP严重降低。pink-1::GFP荧光强度和pink-1 mRNA表达在联合暴露组中均显著高于单独暴露组。LysoTracker Green染色表明联合暴露组溶酶体数量和/或酸化程度增加最为显著。透射电镜直接证实：对照组线粒体形态规则、嵴清晰；单独暴露仅引起轻度肿胀和少量自噬体形成；联合暴露则引发广泛的线粒体空泡化、显著肿胀、嵴破坏和大量自噬体堆积。

4.自噬通路过度激活

图4.铜和PFOS暴露诱导秀丽线虫线粒体自噬。

lgg-1::GFP (LC3同源物) 报告株显示，联合暴露组荧光斑点数 (自噬体标志) 最多。hlh-30::GFP (TFEB同源物) 报告株表明，联合暴露组荧光强度增加最为显著。qRT-PCR证实联合暴露组lgg-1和hlh-30的mRNA表达上调幅度最大。这些结果说明联合暴露异常且持续地激活了ROS介导的线粒体自噬通路。

5.NAC干预验证——氧化应激是核心驱动因素

图5.NAC处理对铜和PFOS联合暴露所引起的神经损伤和运动功能障碍的影响。

图6.NAC处理对铜和PFOS联合暴露引起的氧化损伤的影响。

图7.NAC处理对秀丽线虫自噬功能的影响。

使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 进行干预后，神经元损伤得到部分逆转，头部摆动频率和排便周期恢复至对照水平，ROS水平逆转，MMP恢复至接近对照，pink-1表达降至接近对照，自噬体数量和溶酶体数量显著减少。这些结果证实氧化应激是联合暴露协同毒性的核心驱动因素。

研究总结

本研究以秀丽隐杆线虫为模型，发现环境相关浓度的铜与PFOS联合暴露可诱导显著的协同神经毒性，其核心机制在于联合暴露触发活性氧的过度爆发，进而引发线粒体膜电位崩塌和超微结构损伤，异常激活PINK1介导的线粒体自噬通路，导致多巴胺能和谷氨酸能神经元大量丢失以及运动行为缺陷；而NAC能够有效逆转上述所有损伤效应，有力证实了氧化应激是该协同毒性的上游驱动因素。该工作首次阐明了“氧化应激—线粒体损伤—线粒体自噬过度激活—神经功能丧失”这一完整的毒性信号轴，揭示了Cu和PFOS在环境浓度下并非简单加和而是协同放大的毒理学新特征，为复合污染的风险评估和针对性干预提供了重要的理论依据。

基金资助

本研究获得国家自然科学基金 (82574046，82404224和82373541)，江苏省自然科学基金 (BK20241307) 和中央高校基本科研经费 (2242023k30021) 的资助支持。

作者简介

共同第一作者

卢沛欣：东南大学公共卫生专业硕士研究生，主要研究方向为铜和PFOS的联合暴露毒性作用和机制。以第一作者身份在Toxics 发表SCI论文1篇。

张颖：女，医学博士，东南大学公共卫生学院助理研究员，至善博士后，硕士生导师。主要从事环境与健康、铜超载相关神经毒性、铜与PFOS联合毒性以及模式生物毒理学的研究，主持国家自然科学基金-青年项目和江苏省自然科学基金-青年项目，在国内外学术刊物上发表40余篇学术论文，以第一作者身份发表学术论文14篇，其中一篇为高被引论文。

通讯作者

尹立红：女，医学博士，东南大学公共卫生学院二级教授，博士生导师，环境医学工程教育部重点实验室主任。兼任中国环境诱变剂学会常务理事，江苏省预防医学会副理事长，江苏省健康管理学会副理事长等。主要从事环境与健康、环境医学工程等领域的教学与研究，先后主持和完成20余项国家和省部级科研项目，获8项省部级科技进步奖励，在国内外学术刊物上发表300余篇学术论文。获江苏省青蓝工程优秀青年骨干教师等。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2305-6304/14/6/469