• 文章导读

运动，尤其是持续性急性运动，对机体能量代谢构成巨大挑战。在运动过程中，肌肉和肝脏中的ATP周转率急剧上升，细胞内的能量传感器——AMP活化蛋白激酶 (AMPK) 被迅速激活，以维持能量稳态。AMPK不仅能感知ATP、ADP和AMP水平的变化，还能通过与糖原结合，间接“感知”细胞内储存的能量储备。

那么，AMPK与糖原之间的这种相互作用，究竟如何在体内影响运动代谢？如果这一结合发生紊乱，代谢网络又会发生怎样的变化？为了回答这些问题，来自澳大利亚天主教大学玛丽·麦基洛普健康研究所人类代谢与机能中心的Nolan J. Hoffman博士团队，开展了一项深入的代谢组学研究。相关成果近期发表于 Metabolites 期刊。下面图形摘要展示了通过非靶向代谢组学 (检测肝脏和腓肠肌) 和线粒体呼吸测定 (检测红/白肌纤维) 来探究野生型与AMPK双基因敲入 (DKI) 小鼠在持续性急性运动前后的代谢与线粒体功能变化 (图1)。

图1. 野生型与AMPK DKI小鼠在持续性急性运动前后的代谢与线粒体功能变化。

• 研究过程与结果

研究团队采用了AMPK双基因敲入 (DKI) 小鼠模型，该模型在AMPK β1和β2亚基的糖原结合结构域中引入了关键位点突变，从而破坏了AMPK与糖原的结合能力。实验中，野生型 (WT) 与DKI小鼠被分为静息组和运动组，运动组小鼠需进行一次持续30分钟的跑台运动，运动强度为其最大跑步速度的70%。随后，研究人员采集了小鼠的肝脏和腓肠肌组织，利用基于LC-MS的非靶向代谢组学技术，结合层级聚类分析 (HCA) 和主成分-典型变量分析 (PC-CVA)，系统比较了不同基因型与运动状态下的代谢物变化。此外，团队还进行了线粒体呼吸功能测定，以评估观察到的代谢变化是否与线粒体功能相关。

肝脏代谢：运动重塑代谢网络，基因型影响代谢基线

研究在肝脏中共鉴定出150种代谢物。PC-CVA分析显示 (图2)，运动状态 (CV1) 与基因型 (CV2) 均对肝脏整体代谢轮廓产生了显著影响。

图2. 主成分-典型变量分析 (PC-CVA) 显示小鼠肝脏代谢物谱在静息状态和运动后基因型之间的总体差异。

● 从运动相关的代谢变化来看，AMP、皮质醇、麦角硫因等代谢物在运动后显著升高，而乙酰胆碱、大豆苷元等则明显下降。其中，麦角硫因是一种来源于饮食的抗氧化剂，近年研究发现其与运动能力及线粒体功能密切相关。

● 在基因型差异方面，DKI小鼠肝脏中的组胺及多种糖类代谢物水平显著高于野生型小鼠，而甲基咪唑乙酸则有所降低。这提示，AMPK与糖原结合紊乱可能会影响组胺代谢以及能量缓冲系统 (如磷酸肌酸) 的功能。

骨骼肌代谢：基因型与运动存在交互作用，脂肪酸代谢成为关键

在腓肠肌中，研究共鉴定出92种代谢物。PC-CVA分析显示，运动状态 (CV1) 能够明显区分静息与运动样本，而基因型 (CV2) 的差异主要在静息状态下显现，运动后DKI与野生型小鼠的代谢轮廓趋于一致。

值得注意的是，唯一表现出基因型显著差异的代谢物是N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸，在DKI小鼠肌肉中显著升高，该物质是L-肉碱的前体，其水平升高提示脂肪酸代谢可能受到了影响。此外，研究还发现显著的基因型与运动交互作用。簇G中的代谢物 (如丙氨酸、甘油-3-磷酸) 在野生型小鼠运动后水平下降，而在DKI小鼠中却反而上升。这表明，AMPK与糖原结合紊乱改变了肌肉对运动应有的典型代谢响应。与此同时，簇H中的代谢物 (包括多种酰基肉碱、腺苷、次黄嘌呤等) 在运动后普遍显著升高，且这一趋势不受基因型影响，反映出脂肪酸氧化和嘌呤代谢在运动中的同步增强。

线粒体功能无显著差异，代谢变化源于更上游的调控

令人意外的是，DKI与野生型小鼠在红、白腓肠肌的线粒体呼吸功能 (如ADP敏感性、最大呼吸速率等) 上并未表现出显著差异 (图3)。这一结果提示，AMPK与糖原结合紊乱所引发的代谢重塑，并非源于线粒体功能障碍，而更可能与底物利用调控、信号通路整合等更上游的机制有关。

图3. 野生型 (WT) 和DKI小鼠腓肠肌红肌和白肌透化纤维中的线粒体生物能量学

• 研究总结

本研究首次系统描绘了肝脏与骨骼肌在急性持续性运动下的代谢响应图谱，并揭示了AMPK-糖原结合紊乱所引发的组织特异性代谢重塑。主要发现包括：

(1) 运动对肝脏和肌肉的代谢网络调控广泛而深远，涉及能量代谢、抗氧化、氨基酸代谢、脂肪酸氧化等多个通路。

(2) AMPK与糖原结合紊乱在静息状态下即已造成显著的代谢差异，并在运动过程中与运动刺激产生交互作用，尤其在骨骼肌中表现尤为突出。

(3) 线粒体呼吸功能并非这些代谢差异的主要来源，提示AMPK-糖原结合可能通过更复杂的信号整合机制来调控代谢。

该研究不仅为运动代谢领域提供了宝贵的数据资源 (共鉴定出肝脏代谢物150种、肌肉代谢物92种)，也为理解AMPK作为能量传感器的非经典功能，尤其是其与糖原之间的物理相互作用，提供了全新的分子视角。未来，针对麦角硫因、三甲基赖氨酸等新兴代谢物的靶向研究，有望为运动健康干预和代谢疾病治疗开辟新的方向。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2218-1989/16/3/205

• Metabolites 期刊介绍

主编：Amedeo Lonardo, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Italy

Metabolites (ISSN 2218-1989) 是一个国际同行评审的代谢和代谢组学开放获取期刊。期刊致力于为研究代谢物与代谢相关的学者提供一个快速发表的平台，内容涵盖代谢组学、代谢生物化学、计算和系统生物学、生物技术和医学领域相关的代谢物以及代谢方面的研究。期刊在Web of Science数据库Journal Citation Reports的Biochemistry and Molecular Biology分区中为2区。期刊5年IF为4.1。

2024 Impact Factor: 3.7

2024 CiteScore: 6.9

Time to First Decision: 16.7 Days

Acceptance to Publication: 3.6 Days

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/metabolites

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