随着乳腺癌系统治疗的不断进步，骨转移患者的预期生存时间显著延长，地舒单抗作为抑制骨吸收、降低骨相关事件 (SREs) 风险的重要药物，已成为长期管理方案中的核心组成部分。然而，随治疗周期延长而显现的药物相关性颌骨坏死 (MRONJ) 逐渐成为临床关注的焦点。MRONJ 会引起局部骨暴露、感染、疼痛甚至下颌骨骨折，严重影响患者生活质量。尽管已有研究提示地舒单抗使用时间越长，MRONJ 的发生率越高，但具体使用到多少剂量时风险会显著增加，临床仍没有统一判断标准。

因此，寻找能够量化 MRONJ 风险的累计剂量阈值，成为提高临床风险评估准确性的重要课题。来自Fukuyama City Hospital的Dr. Suguru Yokoo和他的团队在 Cancers 期刊发表了文章，通过对 324 名乳腺癌骨转移患者的长期回顾，首次使用 ROC 分析法明确提出地舒单抗的高风险累计使用次数，为精准化管理提供了重要依据。

• 研究过程与结果

本研究回顾了 2012 年至 2024 年期间接受地舒单抗治疗的 324 名女性乳腺癌骨转移患者，患者年龄跨度从 29 岁至 100 岁不等。所有患者在开始用药前均接受口腔检查，排除未进行检查和已有颌骨坏死的病例。研究收集了包括开始使用地舒单抗时的年龄，累计地舒单抗使用次数、糖尿病史、吸烟史、累积使用的泼尼松龙总剂量、是否同时接受化疗、激素治疗、分子靶向治疗 (包括 VEGF 抑制剂)、mTOR 抑制剂 (依维莫司) 治疗、拔牙史以及口腔卫生状况。先进行单因素分析，再纳入多因素 Logistic 回归模型评估各因素的独立性影响。同时使用 ROC 曲线分析以确定 MRONJ 风险的最佳累计剂量阈值，并采用 Cox 回归分析探讨不同因素对 MRONJ 发生时间的影响。

结果显示，324 名患者中共有 101 名 (31.2%) 发生 MRONJ。进一步分析显示，MRONJ 的发生率随累计剂量增加而上升：使用 ≤10 次的患者中发生率为 19.6%，11–30 次者为 37.5%，而超过 30 次用药者达到 36.0%。虽然第三组略低于第二组，但整体趋势仍显示累积暴露与风险密切相关。

ROC 分析是本研究的亮点之一。该方法针对累计剂量与 MRONJ 发生的关联进行了预测性能评估，最终得到 AUC = 0.83 (95% CI 0.79–0.88)，属于优秀预测水平。通过 Youden 指数确定的最佳累计剂量阈值为 32 次。换言之，当患者累计接受地舒单抗注射超过 32 次 (约 2.5 年) 后，MRONJ 风险将明显上升。该阈值在后续的内部验证中表现稳定，具有较高临床参考价值。

地舒单抗剂量和无颌骨坏死生存率

多因素 Logistic 回归进一步揭示了 MRONJ 的独立危险因素。结果显示，仅有两个因素在调整所有混杂因素后仍保持显著性：一是累计剂量，每增加一次注射，MRONJ 风险约增加 4.7%；二是拔牙史，其风险增加达到 4 倍以上 (OR 4.40)。口腔卫生不良、糖尿病、激素治疗和靶向治疗等因素，在校正后均未达到显著水平，提示地舒单抗的累积骨重建抑制作用和拔牙等局部创伤是 MRONJ 的核心诱发机制。

同时，Cox 回归模型发现拔牙不仅增加总体发生率，还显著缩短 MRONJ 的发病时间，是其唯一的时间相关独立危险因素。而累计剂量对发病时间的影响不显著，这一现象可能源于早发患者在随访中提前被“移除”，导致剂量对时间变量的统计影响被低估。

综上，本研究从多角度证实了长期骨重塑抑制与局部口腔刺激的交互关系，是 MRONJ 形成的主要机制。

• 研究总结

本研究提出 32 次地舒单抗注射为 MRONJ 风险显著上升的明确量化阈值，这是以往研究未能提供的重要信息。对于临床医生而言，这一阈值不仅为随访提供了新的时间点，还能够帮助制定更精细的预防方案。临床医生应密切监测累积剂量接近32次的患者，强调定期进行牙科检查和采取积极的预防措施。

本研究清晰地显示，拔牙史是重要的局部危险因素，不仅显著增加总体风险，还会促使 MRONJ 更早出现。因此，在治疗前尽可能完成必要拔牙，并在治疗中避免创伤性口腔手术，是降低 MRONJ 风险最直接有效的措施。对于治疗期间必须拔牙的患者，应采用严格规范的术前术后管理，如覆盖缝合、抗生素应用及密切随访。

尽管本研究为确定风险阈值提供了坚实基础，但仍存在局限，例如单中心数据可能影响结果的外推性，且缺乏与双膦酸盐治疗的直接对照。未来需要更多多中心、大规模的前瞻性研究来验证这一阈值，同时结合更精细化的口腔变量评估，以构建更精准的 MRONJ 风险预测模型。

总体而言，本研究补足了长期地舒单抗治疗管理中一直缺乏的“累积剂量风险指标”，在临床实践中具有重要意义。通过明确风险节点、加强口腔管理及优化用药策略，可以在保障抗肿瘤治疗效果的同时，更好地降低 MRONJ 的发生率，为乳腺癌骨转移患者的长期管理提供更安全的路径。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2072-6694/17/13/2242

• Cancers 期刊介绍

主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域的各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus、PubMed等重要数据库收录。

2024 Impact Factor：4.4

2024 CiteScore：8.8

Time to First Decision：19.1 Days

Acceptance to Publication：2.6 Days

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/cancers