原文出自 Metabolites 期刊：

Qin, F.; Li, J.; Mao, T.; Feng, S.; Li, J.; Lai, M. 2 Hydroxybutyric Acid-Producing Bacteria in Gut Microbiome and Fusobacterium nucleatum Regulates 2 Hydroxybutyric Acid Level In Vivo. Metabolites 2023, 13, 451. https://doi.org/10.3390/metabo13030451

文章导读

2-羟基丁酸 (2-Hydroxybutyric Acid, 2HB) 是多种疾病的重要调节因子。在多种疾病中，如癌症和 2 型糖尿病 (Type 2 Diabetes, T2D) ，血清中的循环 2HB 水平显著升高。已有研究表明 2HB 可以调节脂质代谢，促进 HPV 诱导宫颈癌。肝脏和皮肤被证明是 2HB 主要的宿主来源，也有研究证实肠道菌可以合成 2HB。然而，目前还没有对产生 2HB 的细菌进行系统研究，也没有研究证明肠道菌是否对循环的 2HB 水平有贡献。基于此，来自中国药科大学的来茂德教授和李菁教授及其团队在 Metabolites 期刊上发表了文章，使用 BLASTP 揭示了人类微生物组中 2HB 产生菌的分布特征。体外实验筛选产 2HB 能力最高的菌株，并探究其对宿主 2HB 水平的影响。

图形摘要。

研究过程与结果

作者首先根据 KEGG 数据库 (www.genome.jp/KEGG) 总结了肠道细菌中 2HB 的生物合成途径。如图 1 所示，天冬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸和 2-氨基丁酸可以被细菌用作底物合成 2-酮丁酸，随后进一步在乳酸脱氢酶的催化作用下合成 2HB。作者从 NCBI 参考序列数据库中收集了 2HB 合成酶的氨基酸序列，并将其与 HMP 数据库比对。结果表明，与 2HB 合成相关的酶在肠道微生物群中广泛存在。

图 1. 2HB 的合成途径及其相关酶在人体肠道微生物群中的分布。

接下来，作者通过 LC-MS/MS 检测了 32 株细菌在体外产生 2HB 的能力。作者发现，有 21 株细菌上清液中 2HB 含量增加，4 株菌减少，7 株菌没有显著变化 (图 2A)。尽管有 21 种菌株具有合成 2HB 的能力，但它们的产量差异很大，其中 Fusobacterium nucleatum (Fn) 合成 2HB 能力最强。此外，不同的菌株具有不同的底物偏好 (图 2B)。

图 2. 2HB 产生菌及其首选底物的体外筛选。

随后，为确定肠道菌是否与宿主 2HB 水平有关，作者使用抗生素混合物 (ABX) 去除肠道菌，并检测小鼠血清和肠腔中 2HB 的含量。作者发现，ABX 处理后肠腔和粪便中的 2HB 水平显著降低，但小鼠血清中没有观察到显著变化 (图 3)。

图 3. 灌胃 ABX 对 C57BL/6J 小鼠肠道细菌丰度和 2HB 水平的影响。

最后，作者灌胃 Fn 观察其对体内 2HB 水平的影响。结果表明，连续灌胃 Fn 2 周后，血清 2HB 浓度没有显著变化，仅在结肠中观察到 2HB 水平升高 (图 4)。

图 4. 灌胃喂养 Fn 2 周后 C57BL/6J 小鼠 2HB 水平的变化。

研究总结

本文首次系统性研究了肠道中 2HB 产生菌的分布。体外研究表明大部分菌株具有合成 2HB 的能力，但合成能力差异巨大。体内实验证明肠道菌对肠道中 2HB 浓度具有显著影响，但对血清中 2HB 水平影响较小。尽管本研究已经研究了 32 株细菌，但它们仍然远远不能反映体内真实的细菌状况。鉴于 2HB 水平与胰岛素抵抗之间的正相关，胰岛素抵抗是 2 型糖尿病和癌症患者的危险因素，2HB 和 2HB 产生菌在疾病中的作用值得进一步研究。

Metabolites 期刊介绍

主编：Markus R. Meyer, Saarland University, Germany

期刊发表与代谢组学、代谢生物化学、计算和系统生物学、生物技术和医学领域相关的代谢物以及代谢方面的原创研究文章与评论文章。

2021 Impact Factor：5.581

2021 CiteScore：4.7

Time to First Decision：12.9 Days

Time to Publication：38 Days