化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是肿瘤治疗中最常见、也最棘手的副作用之一。患者常出现手脚麻木、刺痛、感觉异常、平衡障碍，严重者甚至因疼痛和功能受限而影响后续治疗与生活质量。尽管临床上已认识到这一问题的重要性，但目前针对 CIPN 仍缺乏令人满意的干预手段。

近年来，越来越多研究提示，规律运动可能有助于缓解化疗相关神经毒性。已有系统综述和荟萃分析显示，运动干预在改善 CIPN 症状、减轻神经病理性疼痛、提升功能状态和生活质量方面具有积极作用。但一个关键问题始终没有被回答：运动究竟是通过什么分子机制发挥这种保护作用的？

近日，复旦大学陈世益/毛应启梁/罗智文教授团队在中国体育科学学会会刊《Sports Medicine and Health Sciences》发表论文《Exercise-induced circulating exosomes alleviate chemotherapy-induced 1 peripheral neuropathy through PHLDA1 blockade in microglia》。研究团队通过整合公共转录组数据、动物实验、细胞实验、小RNA测序和基因编辑等多层次证据，揭示了一个新的“运动-外泌体-miRNA-PHLDA1”调控轴：运动可通过循环外泌体将特定 miRNA 递送至脊髓小胶质细胞，抑制 PHLDA1 / NF-κB 介导的神经炎症，从而缓解化疗诱导的周围神经病变。

1、从“运动有用”到“为什么有用”

运动作为一种低成本、低风险、可推广的非药物干预手段，在肿瘤康复中的价值正在不断得到重视。既往临床研究已经提示，运动训练可在一定程度上预防或减轻 CIPN，但大多数证据仍停留在现象层面，关于其核心分子介质和靶细胞，仍缺乏清晰解释。

本研究的出发点，正是要回答这个机制空白：运动缓解 CIPN，究竟依赖什么“信号载体”？又作用于神经系统中的哪一类关键细胞？

表1 多项临床荟萃分析证实，多模式运动可有效改善化疗引起的周围神经病变（CIPN）症状。

2. 三大核心机制揭示“运动处方”镇痛密码

为此解决目前的空白，研究团队首先对多个公开的 CIPN 转录组数据集进行整合分析，筛选潜在关键分子，最终锁定PHLDA1作为一个值得重点关注的候选靶点。进一步结合 Human Protein Atlas 和单细胞资源分析发现，PHLDA1 在神经系统中具有明确表达，并在化疗相关病理状态下显著上调。

研究团队通过动物模型和单细胞测序等生物信息学分析，揭示了运动抗化疗痛的深层“纳米级”机制：

2.1 跨越血脑屏障的“纳米快递”：运动外泌体（Exo-E）

运动不仅是肌肉的收缩，更是全身器官的对话。研究发现，长期自主动轮跑运动会促使机体释放大量的血液循环外泌体（Exosomes）。这些直径仅为 30-150 纳米的微小囊泡，就像是坚固的“纳米快递车”，能够携带抗炎物质，成功穿透血脑屏障，精准进入脊髓背角，并被那里的中枢免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）所吸收。

图1 运动诱导的血清外泌体（Exo-E）在电镜下的“纳米级”形态（左），及其成功跨越血脑屏障进入中枢神经系统的活体成像（右）。

2.2 精准投递“镇痛指令”：特定 miRNA 群

运动外泌体这个“快递车”里装了什么？通过对人类和动物运动后血清外泌体的深度测序，研究人员锁定了三个关键的“镇痛指令”：miR-122-5p、miR-181b-5p 和 miR-485-5p。化疗会导致脊髓中这些有益的微小RNA水平下降，而规律运动能显著提升它们在外泌体中的含量，并将其源源不断地输送给神经系统。

图2 动物实验证实，直接系统性注射“运动外泌体（Exo-E）”，即可成功模拟运动的益处，显著逆转顺铂化疗引发的神经病理性疼痛。

2.3 阻断神经炎症源头：PHLDA1 / NF-κB 通路

化疗药物（如顺铂）会异常激活小胶质细胞中的促炎基因PHLDA1，进而引发 NF-κB 炎症级联反应，释放大量 TNF-α、IL-6 等炎症因子，导致神经元过度兴奋和疼痛。

而运动外泌体运送来的特定 miRNA，能够精准“靶向并沉默”小胶质细胞中的 PHLDA1 基因。PHLDA1 被抑制后，NF-κB 炎症通路随之关闭，小胶质细胞从“促炎破坏态（M1）”恢复为“抗炎保护态（M2）”，减轻了炎症损伤。

这些分子事件相互交织，使运动不仅是“强身健体”，更是深层的“靶向基因治疗”。

图3 运动诱导的循环外泌体通过靶向抑制小胶质细胞PHLDA1基因，阻断神经炎症，从而缓解化疗痛的核心机制图。

小  结

化疗相关周围神经病变长期困扰着大量肿瘤患者，而运动作为一种安全、低成本、可推广的非药物干预方式，已经在康复实践中显示出价值。此次研究进一步揭示，运动可能通过循环外泌体携带特定 miRNA，跨越血脑屏障，靶向调控小胶质细胞中的 PHLDA1 / NF-κB 炎症通路，从而缓解化疗带来的神经损伤和疼痛。

这不仅让我们更深入地理解了“运动为何有效”，也为未来开发基于运动生物学效应的新型干预策略提供了启发。从“运动有益”到“机制可解”，这项工作为运动医学、神经免疫学与肿瘤康复的交叉研究提供了一个值得关注的新方向。

原文文献：

Mengran Xi, Renwen Wan, Wei Luo, Chunmeng Jiao, Hui Chen, Chieh-Ru Fu, Xinting Feng, Tianqi Wang, Xiaping Su, Shiyi Chen, Qi-Liang Mao-Ying, Zhiwen Luo. Exercise-induced circulating exosomes alleviate chemotherapy-induced peripheral neuropathy through PHLDA1 blockade in microglia. Sports Medicine and Health Science[J].2026, In Press.

https://doi.org/10.1016/j.smhs.2026.03.003.