胡德教授在2007年10月15日北京香山召开的“太平洋健康论坛”上的主旨演讲

（赵立平根据录音翻译整理）

（标题为译者所加）

“系统医学”与东西方医学的汇聚

首先，非常荣幸受大会邀请来做这个报告。对中医药我知道的很少，但她却很让我着迷。中医和西医看起来是有很多相反的特点，中医采取的是整体论的方法，西医是还原论的方法；中医关注的是人体的整体的健康，西医关注的焦点则是疾病；中医把单个的完整的人体作为测定的对象，而不是通过对群体的研究去发现药物；中医用人体的一些体征和外观作为测定的对象，而西医的测定却是力图要量化的；中医通过经验性的手段试图用大量的多种成分混合的药物来治病，西医使用的药物却是成分单一的。

我今天要给大家讲的是在西方刚刚开始出现的一种新的医学模式，我称她为“系统医学”。这种新的医学方法同时兼有整体论和还原论的特征，她为中医和西医提供了沟通的桥梁。我想强调的是，系统医学里的新的观点、技术以及计算和数学的方法为我们两种医学的靠拢和汇聚提供了巨大的机会！这种新医学的最重要的特征就充分的反映了“生物学其实就是信息科学”的观点。

要理解生物学就是信息科学的观点，需要大家对构成生命的各类生物分子从一个略微不同的角度加以审视。基因组是存在于每个人体内的数字化的核心。在未来十年可能发生的一个革命性的转变是我们能够以不太多的花费获得每个人的基因组数字化信息。这个变化将在很多我们想象不到的方面改变现在的医学。基因组里蕴涵着大量的信息，它们控制着基因的表达和蛋白质的产生。蛋白质是复杂的、具有三维空间结构特征的分子机器。这些分子机器从来不会单独运行。它们总是以网络的方式来发挥功能。这些网络可以是高度凝聚的非常复杂的分子机器构成的网络，也可以是信息网络。正是这些网络控制着生物体内的生物信息的加工和使用。也正是这些网络把数字化的基因组信息与环境信号整合在一起。

我们该如何理解和看待“系统生物学”呢？让我用能把无线电波转变成声波的这个装置（指他正在使用的供同步翻译的无线话筒，译者注）打个比方吧。要理解这个无线电装置是如何工作的，首先需要把它的零部件组成搞清楚。在过去的四十年里，生物学最重要的进展就是破译了人和很多其他生物的基因组序列，基本搞清楚了生物系统的零部件组成。但是，“零部件列表”只是认识系统的第一步。很多人错误的估计了基因组测序的意义。在搞清楚零部件组成后，你需要把这些零部件装配成各种回路。然后你需要研究各个回路之间的关系，看它们分别起什么作用，又是如何共同作用实现声波与无线电波的转换。理解生物系统要做完全一样的事情。生物体内有大量的网络结构，这些网络负责实现基因组数字化信息与来自外部环境的信号的联系与互作，从而产生生物体的发育反应、生理的反应以及我们今天讨论的疾病反应。

“系统生物学”是怎么发展起来的呢？在八十年代早期，我的实验室与Max Delbruk是隔壁邻居。他是加州理工的一位诺贝尔奖得主，非常优秀的分子生物学家和物理学家。他认为，用还原论式的方法研究免疫很难得到突破性的进展。我反驳说，我们搞清了抗体多样性的原理，难道不是里程碑式的工作吗？他说，那只是些附带现象（epiphenomenal），真正有意思的是免疫反应，免疫耐受和自身免疫。有意思的是，对这些过程我们当时不理解，今天依然还是不理解。受这个讨论的启发，我开始思考要搞清楚免疫反应，我们需要什么样的方法和手段？我开始向NIH等机构投申请书，希望得到经费研究免疫反应。但这些努力都不怎么成功。一方面是因为我们没有合适的理论框架、没有零部件列表，另一方面也没有合适的工具。最近十年最重要的进展是在基因组学研究和新技术之间出现的汇聚趋势。这些新技术包括微射流芯片和其他纳米技术、各类分子影像和可视化技术等。这些新技术的出现以及我们对“系统生物学”的越来越清晰的理解，把我们带到了一种新医学的门前。未来的新医学应该是预测性、预防性、个性化和病人主动参与的，而不是我们现在的这种被动反应式的医学模式。

如果要问，21世纪所有领域的科学技术面临的最重大的挑战是什么？那一定是“复杂性”。让生物学成为21世纪整个科学领域的“皇后”的，是我们现在已经开始具备所需要的工具，不仅可以让我们真正开始认识我们人体自身的复杂性，从根本上推动生物学的发展，而且可以为其他学科的发展带来新的启发和动力。例如，生物体对极度复杂的信息的运算能力可以为计算机科学带来革命性的新思路。

我所说的“生物学是信息科学”的意思究竟是什么？我的基本意思有两点：1）生物信息有两种基本类型，一种是基因组数字化内核的信息，一种是环境信息。系统生物学和系统医学的主要任务就是要理解基因组信息与环境信息如何整合产生发育、生理反应以及各种疾病；2）生物学网络通过转移、获取、修饰、整合以及分配生物信息来实现特定的生物学功能。

疾病是相关器官中的多个生物学网络受到扰动后涌现的结果，这种扰动可能是遗传扰动，也可能是环境扰动。理解疾病的产生、发展和转归的关键是要搞清楚基因组的数字化信息是如何与环境信息整合的。如果我们能成功的做到这种整合，如果我们能够知道，受到扰动的生物网络如何改变它们表达生物信息的模式，这种模式的变化如何影响疾病的动力学过程，使疾病的发展路径发生变化，我们就能得到全新的知识和受到根本的启发，从而在疾病的诊断、治疗和预防方面取得重大突破。

我以我们最近几年做的自交系小鼠的朊病毒疾病为例，说明系统生物学对疾病研究的意义。这种疾病主要影响神经系统。我们对比观察了疾病和健康小鼠中几个与这种疾病病理生理过程相关的生物网络，看这些网络在疾病的发生和发展过程中发生什么样的变化。这里是3个相关的网络，红色的点表示在发病的动物里升高的蛋白质类型。这个研究带给我们3个重要的启示1）再结合5个其他的网络，我们可以用这些网络的动力学变化来解释这个疾病的病理生理学和组织病理学的各个方面的特征2）这会使我们找到全新的、非常有效的用于预测性和预防性医学的核心诊断技术，这种新的医学模式将在未来3－5年显露端倪3）看看这些网络，我们就能意识到，未来医学的主要任务就是要设计和生产药物来有针对性的调控受到扰动的网络使它们重新正常运行或者使其病态的特征得到缓解。这就意味着，西方医学也不得不开始使用复合药物，因为单个药物不能担当调控网络的重任。这就会出现我们一开始说得那种中医与西医的非常有趣的汇聚和融合。

下面我们讨论一下“诊断学”的问题。你可以通过观察、测定四类生物分子：DNA、RNA、蛋白质和代谢物的变化来把握在基因组信息与环境信息互作中生物体内的变化。Jeremy一会要给大家谈代谢物的测定。我关注的重点是蛋白质。我相信通过研究蛋白质不仅可以理解疾病的本质而且可以为我们提供非常、非常有力的工具用于疾病的早期诊断。这也就是大家一直在研究的“生物标识物”的问题。

在过去的4－5年时间里，各个国家投入了大量的经费研究“生物标识物”，但是收效不大。其中的原因其实很简单。例如，我们选10位患有某种疾病的女性，检查她们血液中的蛋白质与健康群体的差别，我们能够用蛋白组学方法找到一系列有区别疾病群体和健康群体的标识蛋白质。但是，如果我们把这些标识蛋白拿来研究它们与10种其他疾病的关系，它们的表现是根本不能预料的。原因是这些蛋白质可以由多个器官产生，每个器官接受的环境刺激信号又是非常不同的。因此，当你看到一种蛋白质在血液中的变化，你不知道这种变化是在那个器官里发生的。解决这个问题的办法是找到器官专一性的标识物，它们是仅由我们关注的患病的器官产生的蛋白质。这种器官专一性的标识物的重要作用，在于它们反映的不是某一种疾病状态，而是可以反映该器官所有的疾病状态。这是对我们原有思维模式的重大的改变。

我今天的幻灯片中只有两张是你们一定要给予关注的。这是其中的一张。这张幻灯片显示的是疾病诊断的系统方法的原理，解释为什么器官专一性的标识物对疾病诊断非常重要。我们研究所用转录组学技术在超过40种组织里寻找和鉴定器官专一性的标识物。我们从每种器官里找到了超过100种专门由这些器官产生并分泌到血液中的蛋白质，这些器官专一性的分泌蛋白就能作为血液中的标识物用于疾病诊断。因此，一个器官，例如肝脏，分泌的蛋白质的总和构成这个器官的分子“指纹”，其中的每一个成份都能反映这个器官里的相关生物网络的运行状态。如果肝脏这样的器官中的生物网络受到疾病的扰动，相关的生物信息的表达发生变化，其分子指纹中部分蛋白质的分泌行为也改变，血液中这些蛋白质的组成的变化就构成这个疾病的专有的标识物。因此，在健康人的血液里，肝脏的分泌蛋白指纹具有一套浓度值，而在肝脏病人的血液里，肝癌和肝炎病人的肝脏专一性分泌蛋白质的组成会有不同的变化。我们通过模式识别，可以把血液中的肝脏专一性分泌蛋白质的指纹特征与特定的肝脏疾病对应起来。因此，每个器官在血液里的分泌蛋白质指纹是这个器官健康状态的忠实反映，无论该器官受到什么疾病的扰动，都能通过这些分泌蛋白质的指纹特征检测出来。因此，这是一种典型的“整体论”的疾病检测方法。如果能够“读出”也就是检测每个器官在血液里大约50个专一性的分泌蛋白质，我们就能检测这个器官任何类型的疾病。如果我们能够检测全身主要器官的大约2500种分泌蛋白质在血液中的浓度，我们就具备了检测人体全身健康状况的真正的“整体论”的技术方法。这将会使我们发展出全新的疾病诊断技术方法。

在过去的4年里，我们与加州理工一个非常优秀的年轻的化学家Jim Heath密切合作，研究用微射流芯片和纳米技术进行血液器官专一性分泌蛋白质检测的新技术。我们已经发展了一种新的蛋白质芯片技术，其信噪比极为理想。我们也发展了一种新的微射流芯片，可以把300纳升的血液中的细胞与血浆分开，然后用蛋白质芯片检测血浆中的分泌蛋白质指纹。目前的装置已经一次可以做20份这样的检测。我们可以把器官专一性的蛋白质变化和对环境刺激的反应专一性的变化的各种标识物做成条形码，实现对特定个体血液中的各种有用信号的检出。

这种新的蛋白质检测技术的重要功能体现在1）它的灵敏度非常之高，可以检测到飞摩甚至是阿托摩的水平，2）检测的动态范围可以达到10^－8，而一般的检测方法只能达到10^－2－10^－3。因此，无论是肝脏这样的大型器官的分泌蛋白质还是前列腺和卵巢这样的小型器官的分泌蛋白质都可以同时被从血液中检测出来。我们认为，这种新的芯片将使血液诊断学发生革命性的变化。目前我们正在进行扩大规模的试验，我们可以预计将来我们可以同时对假如不是数以亿计的起码也是数以百万计的人群进行快速方便和成本低廉健康分型和检测。

促进新医学形成的第二个新技术是单分子DNA测序技术。我们正在与发展这种测序技术的公司合作。虽然同时有多种高通量测序技术在发展，但我相信这种技术具有自己几个独特的优势，预计8－10年内，这种单分子测序技术将可以实现用不到1000美元测定出一个人的基因组序列。这就意味着基因组计划从测定不同生物的基因组进入了测定不同个体的基因组序列的时代。与George Church一道我们正在开展个体化的基因组测序项目研究。基因组信息重要性在于可以让我们评估一个人未来可能的健康发展史。

因此，系统医学的技术突破主要是测量和计算技术的突破可以使目前被动反应式的医学模式走向所谓的P4医学，即预测性、预防性、个性化和病人主动参与的医学模式。

我想简单论述一下我所说的P4医学的含义。

预测性，意味着10年后，你将可以测定出你的全基因组序列，依据这种信息你可以预测你未来患各种疾病的概率，例如40％得前列腺癌或者乳腺癌的概率，或者30％得某种心血管病的概率等等。当然，这种基于基因组的最初的预测需要通过每两年测定一次血液的分泌蛋白质分子组成谱进行更精细的监测。10年后，用手持式的测定装置，从指尖取一滴血，就可以测定出你的大约2500种分泌蛋白质的组成数据，然后把这些数据无线发送到一个中央服务器，进行分析和测算，然后把结果反馈给你和你的医生，告诉你目前很健康，未来6个月里不会有什么问题，或者你需要去看你的风湿病关节炎专家了。

未来医学的个性化特征将是很多人不能想象的，个性化是未来医学必须具备的特性，因为每个人的遗传特性都是独一无二的，每个人的基因组里至少有6百万个碱基字母与其他个体不同。未来医学中每个人都是自己的“对照”，我们不用过分担心群体中遗传遗传多态性问题。从一出生就测定血液的分泌蛋白质分子组成谱，我们就不但可以跟踪发育和衰老过程，而且可以密切监测疾病的发生，可以在疾病起步的早期即发现它们。

与中医一直提倡的那样，未来医学强调病人参与诊疗过程，病人自己掌握有关的医学信息，主动参与，做出最有利于自己的抉择。如何教育病人特别是如何教育医生来适应这种新的医学模式是本世纪医学面临的重大挑战。

  这种新医学将是预防为主的。我们可以在疾病发展的很早期用药物重造生物网络，使它们的行为恢复正常（从而达到预防的目的）。用系统的策略研究免疫，我们可以更好的设计和生产疫苗，其关注的焦点将是整体免疫。

  所有这些将把我们带到一种革命性的、数字化的新的医学时代。我们将能够从单个分子和单个细胞提取到有用的信息。单细胞分析将为未来10年生物学的发展带来革命性的变化。利用合适的体外或者体内分析技术可以实现对个体的健康的测量。这种医学的数字化革命将比信息和通讯领域的数字化给人类带来更加显著的影响。随着医学数字化的发展，目前西方医疗体系费用日益昂贵的趋势将会得到逆转，医疗费用将会持续下降，最终我们将可以把P4医学引入到发展中国家去。这就意味着P4医学将会成为目前全球医学的一个必备的特征。这是我一直试图说服Bill Gates（投资P4医学的主要论据），但还没有成功。

  那么，中医和我们这里讨论的P4医学是什么关系呢？我说过，系统医学也是整体医学，与中医在这一点上相当。每个人的基因组信息为我们预测这个个体未来患各种疾病的可能性提供了依据。这是一个健康的窗口，它可以使我们看到每个人的健康的整体特征，而不是单个疾病的易感性。器官专一性的分子标识物将是预防性医学的核心技术。我们可以通过每年2次的测量，用这些标识物跟踪一个个体所有主要器官的健康状况。每个人就是自己的对照。这种技术将会使我们象中医努力在做的那样在很早期就发现疾病启动的信号，这样就能达到更好的早期预防和管理。这将使我们可以发展多靶点的药物去整体调控生物网络。这种基因组技术和器官专一性分子标识谱技术结合可以使我们具有把遗传信息和环境信息综合起来管理人体健康的能力。我们将开发新的药物，对药物疗效的评价可以依据血液分子标识物谱。我们不但可以观察目标器官中的恶化趋势是否能够被逆转，而且可以监控药物对肝脏、肾脏等非靶向器官的副作用。未来我们将可以设计和发明具有预防作用的药物。如果基因组信息预测你的某些生物学网络在未来可能受到疾病的扰动，这些药物可以防止你的网络被疾病扰动。如果你到50岁时患前列腺癌的概率是80％，你35岁时开始服用预防药片，这种概率可以被减低到2％。未来医学的关注的焦点将是健康而不是疾病，这与你们中医的观点是一致的。每个人将在保持自己的健康中发挥极大的主动性。

我最后一张幻灯片要给你们从事中医药的人留下2个非常关键的问题：

1）       我在这里讨论的中医和西医的“大融合”会到来吗？我们能把这两个学科汇聚在一起吗？我们能够让系统医学的技术力量与中医宝贵而丰富的传统结合在一起吗？如果对这个问题的答案是肯定的，那么第二个问题就是

2）       在中国，有谁能够去推动和实现这种融合？

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胡德博士简介