力信号对心肌细胞跳动的调控

陈惠燕，李洛非，王炜，曹毅，雷海

物理学报, 2024, 73(8): 088701

DOI: 10.7498/aps.73.20240095

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摘要：心肌细胞的机械行为对生命健康起至关重要的作用，通常认为电信号和化学信号对心肌细胞的行为起调控作用。近年来发现细胞微环境的物理因素能够调控细胞的增殖、铺展、迁移和分化等行为，但其对心肌细胞机械行为的调控研究仍然缺乏。本文制备具有不同杨氏模量的水凝胶以模拟心肌细胞力学微环境，并通过加载力学刺激来探究细胞外基质中不同配体对心肌细胞的力学调控。研究表明机械力信号可以通过基质-配体-细胞的信号通路来调控心肌细胞的跳动，进而引起细胞间的耦合振荡实现心肌细胞的节律控制。这种力信号调控受细胞微环境的杨氏模量、细胞黏附配体种类和密度、以及力信号的强弱和节律三者共同影响，这为理解心率失调和心肌梗死后心力衰竭等疾病提供基础。

活细胞应激反应过程中线粒体和核仁微环境动力学的荧光寿命成像研究

杨志刚，刘颖超，张仕青，罗瑞鉴，赵需谦，连加荣，屈军乐

物理学报, 2024, 73(7): 078702

DOI: 10.7498/aps.73.20231990

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摘要：核仁和线粒体在维持细胞平衡发挥重要作用，研究其生理过程有助于深入了解生物学功能。本文采用一种红色荧光的芘罗丹明荧光探针在不同条件下靶向标记细胞线粒体和核仁。通过激光共聚焦成像和荧光寿命成像技术分析HeLa细胞在光照和药物刺激下细胞凋亡的形态变化，并利用相图定量分析了线粒体与核仁的微环境变化，确定在稳态HeLa细胞中探针标记到的线粒体的平均荧光寿命约为3.65 ns，线粒体黏度约为66×10^–3 Pa·s。在激光光照后，探针标记到HeLa细胞线粒体的荧光寿命降至3.61 ns，对应线粒体黏度增至约131×10^–3 Pa·s；使用紫杉醇和秋水仙碱诱导细胞凋亡，观察到探针标记于HeLa细胞核仁的荧光寿命先增加后降低，反映了在HeLa细胞凋亡过程中核仁微环境的变化，证明HeLa细胞在非稳态情况下核仁和线粒体的功能变化，为线粒体和核仁功能障碍相关疾病研究提供了新的研究方法。

分子体系自由能地貌图的变分分析及AI算法实现

杜泊船，田圃

物理学报, 2024, 73(6): 068702

DOI: 10.7498/aps.73.20231800

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摘要：精确描述复杂分子体系的自由能地貌图是理解和操控其行为，并进一步实现分子设计制造工业化的重要基础。刻画高维空间自由能地貌图的主要挑战是其往往在不同时空间尺度上具有多个层次，每个层次都可能有不止一个亚稳态被相应的自由能垒分开，且跨越路径有可能不止一条。另外很多体系涉及非线性行为，这使得理论解析和直接使用分子模拟都有很大困难。针对这些挑战，多年来研究者们发展了多种多样的增强采样方法，但往往需要很多经验选择和操作，从而一方面使得研究进程较为缓慢，另一方面也让误差控制成为困难。变分虽然在物理、统计和工程中已经被广泛应用并取得巨大成功，但在复杂分子体系中的应用却随着神经网络的发展刚刚开始。本文将对这些探索性工作的主要方向、进展和局限进行简要总结，也对将来的可能发展给出展望，希望能够激发更多对基于变分的分子体系自由能地貌图人工智能算法的关注和努力，促进大分子药物、分子生物机器等实践应用的发展。

蛋白质计算中的机器学习

张嘉晖

物理学报, 2024, 73(6): 069301

DOI: 10.7498/aps.73.20231618

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摘要：蛋白质计算一直以来都是科学领域中的重要课题，而近年来其与机器学习的结合，更是极大地推进了相关学科的发展。本综述主要讨论了机器学习在四个重要的蛋白质计算领域内的研究进展，这四个领域包括：分子动力学模拟、结构预测、性质预测和分子设计。分子动力学模拟依赖于力场参数，准确的力场参数是分子动力学模拟的必需品，而机器学习可以帮助研究者得到更加准确的力场参数。在分子动力学模拟中，机器学习也可以从复杂的体系中以较小的代价计算出所需求解的自由能。结构预测一般是给定蛋白质序列预测其结构。结构预测复杂度高、数据量大，而这恰恰是机器学习所擅长的。在机器学习的协助下，近年来科研人员已经在单个蛋白质三维结构预测上取得了不错的成果。性质预测则是指通过给定的已知蛋白质信息，推断其可能拥有的性质，这对于蛋白质的研究也是至关重要的。更具挑战性的是分子设计，虽然近年来机器学习在蛋白质设计上取得突破，但这一领域还有很大空间值得探索。本综述将针对以上四点分别展开论述，并对蛋白质计算中的机器学习研究进行展望。

用于多通道单分子定位的高精度图像配准方法

林丹樱，龚振权，黄黎琳，聂梦娇，于斌，屈军乐

物理学报, 2024, 73(6): 068701

DOI: 10.7498/aps.73.20231695

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摘要：单分子定位技术可以绕过光学系统的衍射限制，在生物样品的单粒子追踪和超分辨显微成像中得到了广泛应用。多通道单分子定位采用多个成像通道，以实现对不同目标的同时追踪或多色超分辨成像，也可以提升单粒子追踪的轴向深度或实现更高的定位精度和密度。但各通道图像间的差异会影响协同定位或定量分析，因此图像配准是其图像数据预处理的关键环节；且由于单分子定位精度高，其对多通道图像配准精度的要求也很高。现有技术一般采用基于控制点的配准方法，且多采用复杂而精密的方式来获取基准物网格图像用于定位得到控制点对，以实现高精度图像配准，对样品或实验设备要求高，难以直接推广。为此，本文基于局部非线性变换和误匹配点剔除，发展了一种可以直接采用随机分布荧光珠样品作为基准物的高精度图像配准方法，通过在特征匹配和变换模型参数估计的过程中对控制点进行监测和迭代筛选，以剔除因单分子定位不准确或精度差而导致未精确匹配的控制点对，从而消除以随机分布荧光珠样品作为基准物时对于控制点准确获取和精确匹配所带来的不良影响，同时采用基于局部加权平均的二阶多项式拟合进行变换模型参数估计，以更好地适用于不同通道间存在局部非线性形变的情形。结果表明，采用该方法只需要3次迭代，就可以将未准确定位和精确匹配的控制点对找到并剔除，从而实现更准确的变换模型参数估计，将配准精度提高一个数量级，在图像局部非线性形变情况严重的正交像散双通道单分子定位成像系统中实现了约6 nm的配准精度。

p53活性四聚体全原子分子动力学分析

周晗，耿轶钊，晏世伟

物理学报, 2024, 73(4): 048701

DOI: 10.7498/aps.73.20231515

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摘要：p53是一种肿瘤抑制蛋白，对阻碍癌症发展、维持遗传完整性起着至关重要的作用。在细胞核内 4个p53分子通过高度协同的方式、通过DNA结合域与DNA结合，形成稳定的四聚体活性结构，并转录激活或抑制其靶向基因。然而，大多数肿瘤细胞中存在大量p53的突变，其中绝大部分突变发生在p53的DNA结合域，而p53的DNA结合域又是p53形成四聚体活性结构、调控下游靶基因转录的重要区域。本文通过全原子分子动力学模拟，研究了野生型p53四聚体内分子间的相互作用机制。结果表明，位于DNA两侧的对称二聚体是一个稳定的二聚体，在与DNA结合前后都能维持稳定的结构。位于DNA同侧的两个单体依靠两个接触面提供的蛋白-蛋白相互作用和DNA的骨架作用使四聚体活性结构保持稳定，这些相互作用为四聚体的形成机制提供了重要支撑。该工作厘清了p53四聚体在动力学过程中的内部相互作用机制和关键残基，揭示了四聚化过程中各个相互作用界面的关键位点，对于理解p53的抑癌机制、探索有效治癌策略、发展治癌药物具有重要意义。

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