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博文

哈佛医学院:纳米工程剪切水凝胶屏障预防术后腹部粘连 精选

已有 2552 次阅读 2021-12-7 23:12 |系统分类:论文交流

Nanoengineered Shear-Thinning Hydrogel Barrier for Preventing Postoperative Abdominal Adhesions

Guillermo U. Ruiz-Esparza, Xichi Wang, Xingcai Zhang, Sofia Jimenez-Vazquez, Liliana Diaz-Gomez, Anne-Marie Lavoie, Samson Afewerki, Andres A. Fuentes-Baldemar, Roberto Parra-Saldivar, Nan Jiang, Nasim Annabi, Bahram Saleh, Ali K. Yetisen, Amir Sheikhi, Thomas H. Jozefiak, Su Ryon Shin, Nianguo Dong, Ali Khademhosseini*

Nano-Micro Letters (2021)13: 212

https://doi.org/10.1007/s40820-021-00712-5 

本文亮点
1. 开发了一种基于硅酸盐纳米颗粒和聚氧化乙烯的新型“纳米工程水凝胶”屏障(STHB),以防止术后粘连的形成。

2. 与其他水凝胶系统相比,本文所制备的“纳米工程水凝胶”既可注射又可喷雾,这使其方便用于微创修复。

内容简介
术后粘连是腹部或盆腔手术最常的并发症,93%接受开腹盆腔手术的患者会出现这种病变。术后粘连会显著提高严重并发症的发病率,如急性肠梗阻、肠穿孔、慢性盆腔疼痛、女性不孕、泌尿系统功能障碍等等。粘连是附着在分离器官或腹内壁上的纤维带,它的形成涉及一系列的生理生化过程,例如愈合、纤维蛋白溶解I、炎症和血管生成。水凝胶独特的机械和生物性能在防止细胞粘附、浸润和粘连形成上具有广泛的应用前景。哈佛医学院的Ali Khademhosseini课题组开发了一种由硅酸盐纳米颗粒(SNP)和聚氧化乙烯(PEO)组成的可注射和可喷雾的剪切稀化水凝胶屏障(STHB),通过其独特的机械与物理性能防止术后粘连的形成。STHB在剪切应力下为液体状态,在递送后撤销所受剪切应力时恢复原始粘弹性固态,使其能够通过注射和喷雾的方式进行输送。体外研究表明,STHB可以显著减少成纤维细胞和巨噬细胞的粘附,细胞毒性低。此外,与市售防粘连产品相比,STHB在大鼠腹膜损伤模型的体内研究当中,显示出更低粘连指数评分,甚至没有粘连形成,说明STHB有效地防止了术后粘连的形成。同时,免疫组化分析显示免疫细胞浸润的减少,说明STHB具有良好的生物相容性。
图文导读
I STHB的剪切稀化性能表征
改变不同浓度的SNP(5, 8, 10 wt%),来调整STHB的剪切稀化性能(图1a)。在剪切速率较低时,与5L3P和8L3P相比,10L3P组合显示更高的粘度(~ 727 Pa s),随着剪切速率增加,它们的粘度都降低,说明STHB的剪切稀化特性(图1b)。确定STHBs的线性粘弹性区域(LVR)为[0.001-10 strain (%) at 1 Hz],储能模量G’的平台表明STHB在变形时转变为液体状(图1c)。Tan (δ)与应 力(strain)的关系确定弹性到粘性的转变点[tan(δ)=1]在~10 strain (%)处(图1d)。1 Hz的低(1%)和高(100%)strains的多个G’循环,证明STHB可自我恢复到其原始模量(图1e)。

图1. 不同SNP配比的STHB的流变特性。(a) 不同SNP配比的STHB配方;(b) 粘度与剪切速率的关系;(c) 应变(strain)与储能模量(G’)的关系;(d) Tan(δ)与strain(%)的关系;(e) 在低(1%)和高(100%)strain的多个循环期间记录的G’。

II STHB的可注射与可喷雾性能研究

STHB的可注射性能评估装置(图2a)。测试推注水凝胶所需的力(Force)随着时间呈线性增加,直到达到最大推注力平台(图2b)。测试评估了不同针尖直径注射器(18G, 23G, 27G)所需的注射力与不同SNP配比的关系,增加S N P的浓度和减少针尖直径会导致所需的注射力增加(图2c)。配备22G喷嘴的喷雾装置用来评估STHB的可喷雾性能(图2d-e)。在20 cm喷射距离下,不同SNP 配比的STHB喷雾总覆盖面积。随着SNP浓度增加,喷雾总覆盖面积减少(图2f)。捕获并量化喷雾覆盖的面积和平均斑点面积,SNP浓度增加会增加平均斑点面积(图2g-h)。

图2. STHB的可注射与可喷雾性能评估。(a) STHB的可注射性能评估装置;(b) 测量推注水凝胶所需的力(Force)以确定最大注射力平台,单位: 牛顿(N);(c) 不同针尖直径注射器和不同SNP的浓度所需的最大推注力;(d) STHB的喷雾装置;(e) STHB的喷雾装置的喷射参数;(f) 在距离20 cm,喷射5 mL STHB后测量总喷雾面积;(g) 在距离20 cm处,喷射0.1 mL STHB后捕获并量化STHB的斑点分布;(h) 不同SNP浓度的STHB喷 雾后的平均斑点面积。

III STHB体外防止细胞粘连和细胞活力评估

为了评估细胞粘附,将3T3细胞接种在适合细胞粘附的聚四氟乙烯(PTFE)涂层基底上(阳性对照),并与接种在STHB表面上的细 胞进行比较(图3a)。24小时后,相对荧光值显示出不同SNP浓度组(5L, 8L, 10L)和对照组的细胞数量相似,加入PEO后(5L3P, 8L3P, 10L3P),细胞的数量均减少(图3b)。通过F-肌动蛋白荧光标记进行3T3细胞的单细胞分析(纵横比和形态)。荧光照片显示 接种在PTFE对照和仅有SNP(5L, 8L, 10L)的STHB,细胞具有正常的细胞粘附和伪足扩展。相比之下,当细胞接种在含有3 wt% PEO (5L3P, 8L3P, 10L3P)的STHB上时,细胞形态是球形的,因为细胞无法附着在水凝胶表面(图3c)。量化单个3T3细胞的纵横比以了解细胞粘附和扩增。对照组和仅含SNP组中的细胞呈现出一组不同的纵横比,因为单个附着的细胞通常由于独特的伪足扩张而形状不同(图3d)。

图3. STHB的体外防止细胞粘连评估。(a) 测试接种在STHB表面的3T3成纤维细胞的粘附和形态特征的示意图;(b) 通过使用相对荧光单位来评估3T3细胞的细胞活力;(c) 不同方式处理后3T3细胞的细胞形态特征的代表性荧光照片;(d) 量化(c)中3T3细胞的细胞面积和纵横比来分析细胞形态。

IV STHB体内预防术后粘连的形成

为了研究STHB在体内预防术后粘连的形成,使用了八个缺血腹膜的腹膜损伤大鼠模型(图4a)。腹膜粘连指数(PAI)用作评分系统,根据血管化、厚度、强度和损伤等几种形态特征对粘连进行分级(图4b)。测试分成五组,分别为:1) control组;2) 商品化Seprafilm®组;3) 5L3P组;4) 8L3P组;5) 10L3P组。可以观察到手术产生的腹膜缺血(图4c)。在给药过程中,STHBs形成了坚固的涂层,能够正确粘附并保留在组织中。14天后处死动物,分析组织。在control组中,发现粘连附着在缺血部位及其周围。Seprafilm®、5L3P和8L3P组具有较低的粘连等级,而10L3P组没有出现任何可观察到的粘连(图4d)。随后,对各组的8个缺血部位的粘连形成进行评分(图4e),对8个缺血部位的粘连形成百分比(每个部位占比12.5%)进行评估(图4f),最后计算4个实验组中减少的粘连形成百分比与control组的粘连形成百分比进行比较(图4g)。表明具有较高机械强度的STHB呈现较少的粘连形成,其中强度最高的STHB (10L3P)提供了有效的屏障来抑制细胞浸润和纤维化粘连的形成。

图4. STHB的体内预防术后粘连评估。(a) 大鼠腹膜粘连模型构建的示意图;(b) 腹膜粘连指数(PAI)用于对术后粘连形成进行分级;(c) 各组在腹膜缺血部位上递送,黑色箭头表示缺血部位和药物递送部位;(d) 14天后,重新打开切口观察粘连形成,黑色箭头表示术后粘连;(e) 使用PAI评分系统来计算平均粘连评分;(f) 每只大鼠8个缺血部位的粘连形成(%);(g) 4个实验组减少的粘连(%)与control组形成的粘连(%)的比较。各实验组的老鼠只数n=5。

作者简介

Ali Khademhosseini

本文通讯作者

前哈佛大学/麻省理工学院/加州大学洛杉矶分校教授

Terasaki研究所CEO

主要研究领域

利用微米级和纳米级技术为器官衰竭、心血管疾病和癌症提供一系列疗法。

主要研究成果

美国医学与生物工程学会(AIMBE)、生物医学工程学会(BMES)、英国皇家化学学会(RSC)、生物材料科学与工程(FBSE)、材料研究学会(MRS)、NANOSMAT学会和美国科学促进会(AAAS)的会士,国际医学和生物工程学院、加拿大皇家学会和加拿大工程院的成员。担任ACS Nano副主编,Small、RSC Advances、Advanced Healthcare Materials、Biomaterials Science等期刊编委。

Email: khademh@terasaki.org

撰稿:《纳微快报(英文)》编辑部
编辑:《纳微快报(英文)》编辑部
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Nano-Micro Letters《纳微快报(英文)》是上海交通大学主办、Springer Nature合作开放获取(open-access)出版的英文学术期刊,主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, commentary, perspective, letter, highlight, news, etc),包括微纳米材料的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、吸波、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、SCOPUS、PubMed Central、DOAJ、CSCD、知网、万方、维普、超星等数据库收录。2020 JCR影响因子IF=16.419,在物理、材料、纳米三个领域均居Q1区(前10%)。2020 CiteScore=15.9,材料学科领域排名第4 (4/123)。中科院期刊分区:材料科学1区TOP期刊。全文免费下载阅读(http://springer.com/40820),欢迎关注和投稿。

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2 黄永义 Beval

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