肝移植目前是严重肝衰竭的标准治疗方法。然而，该方法面临两大挑战：首先，供体肝脏不足以满足所有人的需求；其次，患者必须终身服用强效药物以防止机体排斥新器官。一种能够同时克服这两大挑战的替代方法是肝细胞移植。

肝细胞（hepatocyte）是构成肝实质的主要功能细胞，承担代谢、解毒和蛋白质合成等核心功能。移植的成熟肝细胞能够在受损肝脏中植入、扩增并参与组织修复。然而，较低的植入和再增殖效率、免疫排斥以及供者细胞命运调控不明确，使肝细胞移植的治疗效果往往难以长期维持。除终末期肝病患者外，这一策略未来也可能为病毒感染、酒精或药物毒性等原因导致的肝损伤提供新的细胞治疗思路。这些损伤可导致肝细胞死亡，随时间推移可能引起纤维化、肝硬化甚至肝癌。

然而，移植的成熟肝细胞如何转变为生长准备状态以修复肝脏受损区域，目前仍不清楚。同济大学何志颖教授团队近期发表在Advanced Science 上的一篇研究指出，“理解供者肝细胞的增殖生物学是克服这些障碍的关键。”

何志颖教授团队研究了移植的成熟肝细胞如何将自身暂时“重置”为一种更灵活的状态。在这种状态下，细胞快速增殖并帮助再生受损的肝组织，同时仍保留维持肝脏正常运作所必需的基本代谢功能。该团队还鉴定了肝脏微环境中促使这些细胞进入这种生长准备状态的特异性信号。理解触发这一过程的信号，有助于为肝病更有效的再生疗法铺平道路。研究人员表示，他们的发现“为基于终末分化细胞的新型再生疗法提供了直接的功能证据”，意味着即使是完全成熟的肝细胞也可用于组织修复。  

1：追踪移植肝细胞的再生过程

何志颖教授团队研究了使肝细胞从正常静息状态重新激活的分子过程。通过实验室遗传学技术，科学家们用可在显微镜下发光的荧光蛋白标记供者肝细胞。随后，他们将发光的细胞移植到肝损伤小鼠体内，从而追踪移植后细胞的行为。

他们在移植后的不同时间点收集样本，分析每个阶段哪些基因被开启或关闭。移植后约一周，标记细胞表现出不同于移植前的基因表达模式。然而，到第12周，它们的基因活性已恢复至与原始细胞非常相似的状态。这些暂时重编程细胞的主要标志之一，是Afp基因的过表达。作者在研究中写道：“移植的成熟肝细胞在早期植入过程中经历广泛的转录重塑，产生一个具有阶段特异性分子特征的瞬时亚群”。由于发现这些细胞一致表达AFP蛋白，他们将其命名为“Afp⁺重编程肝细胞”（Afp⁺ rHeps）。

2：不仅仅是增殖

当研究人员将天然重编程的肝细胞与来自覆盖不同发育阶段的遗传图谱中的正常肝细胞进行比较时，发现了关键差异：Afp⁺ rHeps细胞并非简单回退到较早的发育阶段以增殖为新的肝细胞，它们还激活了只有成熟肝细胞才具备的代谢通路基因。作者总结认为，这些结果表明存在一种协调的代谢-增殖调控机制。

研究人员随后绘制了细胞内AFP蛋白的蛋白质相互作用网络，以更好地理解移植肝细胞的代谢。他们采用免疫共沉淀结合质谱分析的技术，比较了对照肝脏肝细胞与过表达AFP蛋白的肝细胞中与AFP相互作用的蛋白质。结果显示，AFP的高表达与转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）相关，后者是肝细胞代谢功能中的重要蛋白质。  

但由于这些结果来自小鼠，研究人员进一步探究了相同机制在人类中是否保守。他们查阅了由对乙酰氨基酚过量或某些类型肝炎引起的急性肝衰竭患者的公开遗传数据集，发现再生肝细胞表现出相同关键基因的强效激活。他们写道：“这一核心转录模块的保守激活支持其在急性修复中的基础性作用。这种保守性强调了PPARγ/AFP-驱动的再生程序的转化相关性。”  

3：触发肝细胞增殖的免疫信号

由于Afp⁺ rHeps细胞表现出独特的基因表达模式，科学家们假设这种基因调控可能源于其所处微环境中的信号。他们分析了受损肝脏中发生的免疫反应，发现Afp⁺ rHeps细胞主要对炎症信号TNF-α产生反应，而非IL-6——两种来自不同免疫细胞的炎症信号蛋白。

为确定受损肝脏中TNF-α的来源，他们检查了再生过程中周围的肝脏环境。他们发现中性粒细胞是TNF-α的主要产生者。综上，这些发现表明，中性粒细胞产生的TNF激活了移植肝细胞中的一个基因程序（包括AFP），并帮助触发其进入增殖性再生状态。

4：筛选治疗性肝细胞的新策略

总体而言，这些发现为肝脏再生提供了新的机制性见解，更重要的是，引入了一种筛选可用于移植到病变肝脏中的治疗性肝细胞的新方法。这一策略不再单纯依赖传统标志物，而是可能允许基于代谢适应性与增殖能力的组合来筛选肝细胞。  

研究者总结道：“这些发现推进了一个经过功能验证的成熟肝细胞驱动肝脏再生的模型，为未来的治疗开发提供了一个框架并识别了关键靶点。”未来的研究将确认其向临床研究的转化。

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参考文献：

Reference: T. Fang et. al., Conversion of Transplanted Mature Hepatocytes into Afp+ Reprogrammed Cells for Liver Regeneration After Injury, Advanced Science (2026), DOI: 10.1002/advs.202517126  

*封图来源：Gerd Altmann via Pixabay

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