个性化癌症新抗原疫苗正在从实验室概念走向临床验证。但如果把 “能做出一款疫苗” 与 “能稳定地给患者带来临床获益” 之间画一条线，就会发现这条线上仍分布着多个关键转化缺口（gaps）。它们不只来自技术层面，也来自肿瘤生物学、临床场景、联合治疗策略和疗效评价体系。

核心缺口可归纳为以下几大类：

1.新抗原选择与预测的精度不足（是核心的技术缺口）

• 计算预测（in silico）与真实免疫原性之间仍有巨大鸿沟。只有极少数预测出的新抗原能被质谱验证或能真正诱导有效 T 细胞反应。

• 实验验证（ELISpot、MHC 多聚体、免疫肽组学等检测）复杂、昂贵、耗时，目前无法常规用于临床流程。

• 克隆性（truncal vs subclonal）、表达量、HLA 结合亲和力、与自身/微生物肽的相似性等多重因素尚未被统一整合进可靠算法。（Truncal：主干克隆性突变，肿瘤发生早期就出现的祖先突变，几乎存在于所有癌细胞中，因此靶向它们理论上能覆盖整肿瘤细胞群体；Subclonal亚克隆突变：是指肿瘤后期才出现的分支突变，只存在于部分癌细胞中，容易因抗原丢失而让残留细胞逃逸。

• 对Class II（CD4）的新抗原预测远落后于 Class I

2.肿瘤生物学与患者选择标准不完善

• 肿瘤突变负荷（TMB） 既不是必要也非充分的条件：高 TMB 肿瘤并非一定是适合新抗原疗法的条件，低 TMB（如胶质母细胞瘤、胰腺癌、部分儿科肿瘤）也可能诱导出持久的免疫反应；单纯用 TMB 筛选患者会漏掉大量潜在获益人群。

• 肿瘤内异质性与抗原丢失（尤其在转移灶）导致疫苗靶点失效。

• 缺乏整合突变特征（HRD、MSI-H、驱动突变 vs 乘客突变）、缺乏TME 免疫微环境特征的“生物学驱动”选择标准。

目前选择适合做个性化新抗原疫苗的患者时，主要还是看肿瘤突变负荷（TMB）这种单一指标，而更科学的做法应该综合多方面生物学特征来判断，包括：特定的突变特征（比如 HRD、MSI-H 这类基因组不稳定类型）；突变是“驱动突变”还是“乘客突变”；肿瘤微环境（TME）是否有利于免疫细胞发挥作用等。目前缺乏把这些因素整合在一起的、真正“以综合生物学特征为依据”的患者筛选标准，这是一个重要的临床缺口。

HRD（同源重组缺陷Homologous Recombination Deficiency）：指肿瘤细胞修复DNA双链断裂的能力出现缺陷，这类肿瘤容易积累特定类型的突变，产生更多潜在新抗原，并常伴随更容易被免疫识别的微环境；

MSI-H（Microsatellite Instability-High，高微卫星不稳定性）指肿瘤细胞因DNA错配修复缺陷，导致基因组中微卫星序列大量突变，从而产生大量新抗原，通常对免疫治疗更敏感。

驱动突变（driver mutations）：真正推动癌症发生和发展的关键突变（如KRAS、TP53），通常在多个患者中反复出现，可作为“现成”疫苗靶点。

乘客突变（passenger mutations）：癌症形成过程中“顺带”产生的随机突变，本身不驱动肿瘤生长，但对宿主来说是全新的，往往能产生高免疫原性的新抗原，尤其在低突变负荷肿瘤中很有价值。

3.临床应用场景与时机的不确定性

• 晚期转移性肿瘤效果有限：抗原丢失、HLA/B2M 缺陷、系统性免疫抑制使疫苗诱导的 T 细胞难以转化为临床获益。晚期后线试验中，即使能检测到 de novo T 细胞反应，客观缓解率仍很低。

• 微小残留病灶/辅助/围手术期更合适，但目前证据主要来自小样本或单一瘤种（如黑色素瘤 KEYNOTE-942），大规模随机试验仍在进行中。

• 新辅助与辅助治疗的最佳使用时机、是否需要原位肿瘤抗原存在，仍是开放问题。

4.与标准治疗的联合治疗与时序缺乏优化

• 与 ICI 联合使用时，疫苗初次免疫与抗 PD-1 的先后顺序在临床与小鼠模型中结果不一致，最优时序未知。

• 化疗（尤其是淋巴耗竭型如 TMZ、类固醇）可能损害疫苗诱导的免疫反应；某些化疗则可能有协同作用，但剂量、间隔尚未明确。

• 缺乏针对肿瘤微环境（TME）重塑（如抗血管药物 VEGF、靶向 MDSC/Treg细胞）的合理性联合方案。

5.平台、制造与可扩展性的挑战

• 多肽疫苗与 mRNA 脂质纳米粒疫苗平台在 CD4/CD8 偏向性、稳定性、一致性上各有优劣，尚未确定最优交付系统是谁。

• 个性化新抗原疫苗制造周期仍较长，难以快速响应肿瘤的进展和进化；“现成（off-the-shelf）”共享新抗原疫苗则面临免疫优势（immunodominance）和 HLA 覆盖不全的问题。

共享新抗原疫苗（如针对KRAS、TP53等驱动突变）有两个主要问题：1. 免疫优势（immunodominance）：当疫苗同时包含多个新抗原时，免疫系统往往会优先强烈响应其中“最强”的那个抗原，从而抑制或削弱对其它抗原的反应。如：同时编码的TP53优势表位会压制针对KRAS相关的免疫反应。2. HLA覆盖不全：不同人的HLA（人类白细胞抗原）型别差异很大，共享新抗原不一定能被所有患者的HLA有效呈递，导致疫苗对一部分患者无效。

• 纵向监测肿瘤进化（ctDNA 等）并动态更新疫苗内容的策略概念上吸引人，但临床上操作难度极大。

在晚期转移性癌症中，肿瘤会不断进化，原来疫苗针对的新抗原可能丢失（抗原丢失），导致治疗失效。概念上很吸引人的策略是：通过反复检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）等方法，持续跟踪肿瘤的基因突变的改变，一旦发现新的新抗原出现，就及时更新/重新设计个性化疫苗，把新靶点加进去。但临床上操作难度极大，因为：每次重新设计和生产个性化疫苗都需要较长时间；ctDNA检测的灵敏度和准确性还有限；涉及监管审批、成本和实际落地等多重障碍。所以这个“动态更新疫苗”的想法目前还很难真正实现。

6.疗效终点与生物标志物缺口

• 目前多数试验依赖免疫监测（而非硬临床终点）作为主要数据，缺乏能预测长期生存的可靠生物标志物（如，ctDNA、病理缓解、特异性 TCR 克隆等）。

• 免疫监测实验技术本身尚未标准化，难以跨试验比较。

目前个体化癌症疫苗已从概念验证进入注册试验阶段，但真正实现广泛临床落地，需要同时解决新抗原选择精度、患者生物学分层、最佳临床场景、合理化联合时序、动态适应肿瘤进化及技术平台等几大缺口。未来成功将可能取决于“肿瘤生物学 + 疫苗设计 + 临床场境”三者的精准对齐，而非单纯追求选择更多数量的新抗原或注重更高的肿瘤突变负荷。

 Bridging clinical gaps in personalized cancer neoantigen vaccines. Cancer Cell. May 11, 2026

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