急性白血病（AL）是一类致死率极高的血液系统恶性肿瘤，成人及复发儿童患者的5年生存率仍不容乐观。骨髓微环境保护下的休眠白血病干细胞（LSC）是导致化疗耐药、疾病复发的核心根源，也是当前白血病治疗的最大难点。

2023年，德国亥姆霍兹慕尼黑中心Irmela Jeremias团队联合马普生物化学研究所Matthias Mann团队在国际顶级肿瘤学期刊《Molecular Cancer》发表研究成果，首次将超灵敏深度蛋白质组学与PDX模型体内CRISPR-Cas9功能筛选相结合，成功鉴定出解整合素-金属蛋白酶10（ADAM10）是多种急性白血病体内存活与干性维持的必需分子，为急性白血病的靶向治疗提供了极具潜力的新靶点。

一、技术创新

休眠LSC在肿瘤组织中占比极低（仅千分之一级别），传统组学技术因灵敏度不足难以对其进行系统分析；同时，PDX模型的基因编辑效率低、体内筛选技术门槛高，也限制了功能基因组学在临床前转化研究中的应用。

图片来自参考文献 

该研究通过两项核心技术创新解决了上述瓶颈：

1. 单细胞级超灵敏蛋白质组学：采用diaPASEF（平行积累-串行碎裂数据非依赖采集）质谱技术，仅需10ng细胞裂解液（约100个细胞当量）即可定量超过7000种蛋白质。研究团队成功从每只小鼠骨髓中分离的2000-3000个休眠LSC中，鉴定出8774种蛋白质，发现休眠LSC显著高表达细胞膜蛋白、糖蛋白及细胞黏附相关分子，其中就包括ADAM10。

2. PDX模型体内CRISPR-Cas9筛选体系：开发了基于内含肽重组的split-Cas9系统，大幅提升了难转导原代白血病细胞的编辑效率；同时优化了定制化sgRNA文库设计、体内移植及测序分析流程，实现了急性白血病PDX模型的高通量体内功能缺失筛选。

二、核心发现：ADAM10是急性白血病的“致命弱点”

研究团队在2种B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）和5种急性髓系白血病（AML）PDX模型中系统验证了ADAM10的功能，证实其在7/8种不同分子亚型的急性白血病中均为体内生长必需基因：

介导骨髓归巢：ADAM10敲除或药物抑制可使白血病细胞向小鼠骨髓的归巢效率降低65%以上，阻断其与骨髓微环境的相互作用。

维持白血病干细胞干性：有限稀释移植实验显示，ADAM10缺失可显著降低白血病起始细胞（LIC）的频率，直接清除导致疾病复发的根源细胞。

依赖金属蛋白酶活性：体内回补实验证实，仅表达具有完整金属蛋白酶结构域的活性ADAM10才能挽救敲除细胞的生长缺陷，明确了其酶活性是发挥致癌功能的核心。

增强化疗敏感性：ADAM10靶向治疗与阿糖胞苷、环磷酰胺、长春新碱等常规化疗药物联用，可显著提升体内抗白血病效果，且在治疗剂量下对正常造血干细胞无明显毒性，具备良好的治疗窗口。

三、临床转化前景：现有抑制剂可快速推进临床

ADAM10作为重要的药物靶点，其特异性抑制剂已在多种实体瘤中开展临床试验：GI254023X是经典的ADAM10选择性抑制剂，Aderbasib（INCB7839）已完成乳腺癌II期临床试验，目前正在儿童胶质母细胞瘤中开展研究。

该研究结果为这些药物拓展至急性白血病适应症提供了临床前证据，尤其是ADAM10抑制剂联合化疗的方案，有望通过同时杀伤增殖期白血病细胞和清除休眠期LSC，显著降低复发率，改善患者预后。

该研究建立的“PDX蛋白质组学+体内CRISPR筛选”技术体系，为罕见肿瘤细胞亚群的功能研究和治疗靶点发现提供了全新范式。患者来源异种移植（PDX）模型作为能够高度复刻人类肿瘤生物学特性和药物反应的临床前模型，已成为肿瘤转化研究不可或缺的核心工具。标准化、高质量的PDX模型构建与质控，是保障此类研究结果可靠性、实现从基础研究向临床转化的关键前提。翼和生物的PDX/CDX模型质控检测，使用双色荧光TaqMan探针法检测，操作简单方便快捷，可质控模型质量，确保PDX模型的肿瘤基质未被鼠源的基质取代。

参考文献

[1] Bahrami E, Schmid JP, Jurinovic V, Becker M, Wirth AK, Ludwig R, Kreissig S, Duque Angel TV, Amend D, Hunt K, Öllinger R, Rad R, Frenz JM, Solovey M, Ziemann F, Mann M, Vick B, Wichmann C, Herold T, Jayavelu AK, Jeremias I. Combined proteomics and CRISPR‒Cas9 screens in PDX identify ADAM10 as essential for leukemia in vivo. Mol Cancer. 2023 Jul 8;22(1):107. doi: 10.1186/s12943-023-01803-0. PMID: 37422628; PMCID: PMC10329331.