了不起的肝脏：你体内的化工厂

想象一下你的身体里有一座24小时不间断工作的超级化工厂。它负责解毒（比如分解你偶尔误食的不洁食物或药物的有害物质）、合成人体必需的蛋白质和能量、储存宝贵的维生素和糖原……这个重约1.5公斤、默默承担着500多项任务的器官，就是你的肝脏。

但这座工厂也很脆弱。病毒入侵（如肝炎病毒）、药物副作用、过量酒精、油腻饮食，都可能让它“罢工”或“受损”。一旦肝脏严重受损，毒素就会在体内堆积，危及生命。在几十年前的中国，病毒性肝炎等肝病高发，但有效的保肝药物却非常稀缺，且主要依赖进口，价格高昂。无数患者和医生都在期盼：中国何时能有自己研发的、老百姓用得起的保肝好药？

锁定目标：肝脏药理学与五味子的选择

1956年秋，刘耕陶老爷爷大学毕业后，分配到中国医学科学院药物研究所药理室工作。其科研生涯以40岁为界分为两个阶段：第一阶段从24岁至39岁，先后在著名药理学家宋振玉和雷海鹏教授直接指导下参加过多项不同的课题研究；第二阶段从40岁起，从事肝脏生化药理学研究直至去世。

为什么研究肝脏药理学？

1972年2月4日，药物所成立新药研究组要他当组长。当时所领导的意图是进行中西医结合创立新医药学的研究，至于具体研究什么内容，要他们自己选题。刘耕陶和同事们深入有关医院调查研究，了解中草药治病有什么好苗头，同时查阅大量中草药研究资料。经过分析考虑，他提出一个设想：以肝脏生化药理结合中医“扶正培本”理论作为研究方向，首先从五味子和灵芝的研究做起。

提出上述设想的依据主要有三条：选题不要与他人撞车，研究活动余地要大；我国肝炎发生率高，病人多，急需治肝炎新药，当时临床已发现五味子对慢性肝炎病人有降转氨酶作用；肝脏是重要的解毒和代谢器官，国外研究相当活跃，而当时我国肝脏生化药理研究尚属空白。

科学密码：破解五味子的有效成分

五味子是中医常用的滋补强壮药。从五十年代开始，苏联学者首先从五味子分离出几种化学成分，并对这些成分的药理作用主要是中枢神经系统和抗应激作用进行了研究。

六十年代末和七十年代初，我国临床首先发现五味子粉剂或蜜丸对病毒性肝炎病人有降血清谷丙酶及改善某些症状的效果。随后，日本学者从北五味子分离出多种化学成分，但尚未见有关药理研究报告。

目标锁定后，他们就围绕肝脏药理结合五味子和灵芝等中草药不断研究和扩展，先后与植物化学家陈延镛、黎莲娘，药物化学家谢晶曦、周瑾等合作。这是非常重要的，破解科学密码，必须要“专业的人，做专业的事。”他们的研究思路清晰而严谨：

锁定目标：以取得临床效果的五味子为突破口。

分离提取：像剥洋葱一样，用化学方法进一步从五味子中分离出各种单一成分。

动物实验：建立小鼠化学性肝损伤模型（相当于给小鼠的肝脏制造可控的“小麻烦”），然后一一测试哪种成分能有效保护肝脏。

经过无数次的失败与尝试，他们终于发现，五味子仁的酒精提取物保肝效果显著。进一步追根溯源，他们成功分离并鉴定出了其中的关键活性成分——五味子丙素。然而，天然的五味子丙素含量极低，从药材中提取成本高昂，无法制成药物惠及大众。

怎么办？他们做出了一个大胆的决定：既然天然含量少，我们就用化学方法，在实验室里把它“合成”出来！

一声惊雷：联苯双酯的诞生

合成天然产物是一条布满荆棘的路。但在尝试合成五味子丙素的过程中，他们对其中间体进行了降谷丙酶作用的筛选，发现中间体之一——联苯双酯（DDB）对四氯化碳中毒小鼠有明显的降谷丙酶作用，且对多种化学性肝损伤动物模型有保护作用。后经临床试用，也肯定了其降酶作用及改善症状的效果。庆幸的是，这个中间体保肝活性却比天然五味子丙素更强，且易于合成。

这是一个全新的化合物，也是中国第一个完全自主研发的化学合成类保肝新药，属于自主创制、全球首研的联苯结构衍生物。在刘耕陶院士的领导下，系统的药理学研究证实了联苯双酯的神奇功效：它能像盾牌一样，稳定肝细胞膜，抵抗有毒物质的攻击；还能增强肝脏自身的解毒酶系统，提升工厂的“排污”能力。

1980年，联苯双酯成功上市。它疗效确切、副作用小，更重要的是价格亲民，迅速成为治疗慢性肝炎的常用药物，惠及了千万中国患者。更值得骄傲的是，联苯双酯在1983年以专利形式成功转让给印度尼西亚一家制药公司，成为中国历史上第一个出口到海外的化学药品，实现了中国原创新药“零的突破”！

联苯双酯的成功上市并向4个国家出口，这是我国首创的治慢性肝炎药走向世界的开始，其研发模式（从中药到化药）成为经典范例。

双环醇：青出于蓝而胜于蓝

联苯双酯虽然取得了巨大成功，但在研究过程中，我国尚无专利制度，因无专利保护，给国家造成了不少经济损失。“为了把丢失的金子拾回来”，刘耕陶带领团队与化学组合作，迈向更高的目标。他们以联苯双酯的化学结构为基础，设计了数百种新的衍生物分子，进行了海量的筛选和优化。这如同一场在微观分子世界里的“超大规模选拔赛”，目标是为肝脏找到一位能力更全面的“超级卫士”。

功夫不负有心人，一颗新星脱颖而出——双环醇（商品名：百赛诺）。它并非联苯双酯的简单升级，而是一个拥有全新化学结构和更优药理特性的“青出于蓝”的杰作：

保护更全面：不仅能降酶，更能抑制肝炎病毒复制、减轻肝脏炎症、对抗纤维化。

机制更深入：科学研究发现，它能从细胞和分子层面，多靶点地维护肝脏健康。

证据更坚实：历经严格的Ⅰ至Ⅳ期临床试验，疗效和安全性得到了最广泛的验证。

2001年，双环醇获得国家一类新药证书，再次震撼了肝病学界。它不仅成为国内肝病治疗的一线药物，其卓越的品质更赢得了国际医学界的尊重。一个标志性事件是，美国制药巨头在进行一款帕金森病新药的全球临床试验时，发现该药有潜在的肝损伤风险。为确保试验能继续进行，他们遍寻全球，最终选定了中国的双环醇作为试验中保护受试者肝脏的指定用药。这是中国原创化学药首次被纳入国际大型新药临床试验方案，是中国医药创新得到世界认可的铁证。

值得骄傲的是，第二代治肝炎新药双环醇，在14个发达国家和我国台湾地区申请了发明专利保护。

科学之路：汗水、智慧与信念的结晶

联苯双酯的研发并非简单的“提取”，而是一个从传统中药（五味子）中获得灵感，通过化学分析找到目标分子（五味子丙素），再进行人工合成和结构优化的经典案例。可以说，它是“用化学方法创造出来的新药”。

回顾从联苯双酯到双环醇的历程，我们看到的不仅是一两个药物的诞生，更是一条清晰的、充满理性的药物研发之路：

“从天然到合成”的智慧：尊重并挖掘传统中医药经验（五味子），但不拘泥于天然产物本身，通过化学合成进行创新改造，从而克服资源限制，获得更优药物。

“从偶然到必然”的坚持：联苯双酯的发现有一定偶然性，但双环醇的诞生则是基于前者，进行系统、理性药物设计的必然成果。这体现了科学研究的积累与飞跃。

“从中国到世界”的自信：从第一个出口的化学药，到被国际顶级临床试验采纳，刘耕陶院士团队的成果证明，中国科学家完全有能力做出惠及全人类的原创贡献。

尾声：无声的守护者

2010年，为中国的肝脏药理学和药物研发奋斗了一生的刘耕陶院士与世长辞。他没有留下豪言壮语，却留下了两个响彻中国医药界的名字——联苯双酯和双环醇。

今天，当医生为肝炎患者开具双环醇的处方时，当中国的创新药物在国际舞台上赢得赞许时，我们应当记得刘耕陶院士和他的同事们。他们像勤劳的耕作者，在科学的田野上默默耕耘数十载，从一味山野间的五味子出发，最终为无数人的肝脏健康筑起了坚实的防线。

他们的故事告诉我们：科学探索需要一双从传统中发现的慧眼，一份在实验室里甘坐冷板凳的坚守，更要有一种永不满足、追求卓越的雄心。而这，正是推动人类健康事业不断向前的最宝贵力量。

附：联苯双酯研发历程的关键节点

研究起点（1970年代）：中国医学科学院药物研究所等。从传统保肝中药五味子的果仁中，提取并分离出活性成分五味子丙素。确定了后续药物化学研究的原型分子。

结构改造与合成（1974年）：以谢晶曦为代表的化学家团队。在尝试人工合成五味子丙素的过程中，意外得到了一个结构更简单、但药理活性更强的中间体——联苯双酯。标志着首个中国原创化学合成保肝新药的诞生，是“中药现代化”的里程碑。

药理与临床验证（1970-80年代）：以刘耕陶院士为代表的药理学家，以及多家合作医院。系统药理研究证实其能显著降低化学毒物（如四氯化碳）导致的血清转氨酶升高，减轻肝损伤。临床显示对慢性肝炎患者降酶有效率超80%。从实验室走向病房，证明了其明确的疗效和良好的安全性，为其获批上市奠定了基础。

工艺优化与上市（1980年代后）：包括沈阳药学院、中国医科院药物所在内的多家机构。持续优化合成工艺，将总收率从24.9%提升至40%以上，降低成本。1980年代获批上市，有片剂和生物利用度更高的滴丸剂型。实现了稳定、经济的大规模生产，使药物得以惠及千万患者，并出口海外。