三、代谢疾病的能量视角：肥胖、糖尿病与胰岛素抵抗

从生物能学视角看，肥胖、糖尿病与胰岛素抵抗是同一根本问题的不同表现：全身性的能量代谢稳态崩溃。其核心矛盾在于“能量摄入过剩”与“能量利用低效”的失衡，导致能量在错误的地方（如脂肪组织、肝脏、肌肉）以错误的形式（如游离脂肪酸、脂质中间产物）堆积，最终破坏胰岛素信号和全身代谢平衡。为把握这三者的能量联系与核心差异，表5概括了它们的关键特征：

表5  肥胖、糖尿病与胰岛素抵抗的联系与差异

1. 分子机制：能量网络如何一步步失灵？

其病理演变遵循一个清晰的能量逻辑链条：

（1）起点：能量过剩与脂毒性

长期过量营养（尤其高脂高糖）导致能量底物超出线粒体的即时氧化能力。多余的脂肪酸在非脂肪细胞（如肝细胞、肌细胞）中转化为毒性脂质中间产物（如神经酰胺、二酰甘油）。它们会：①直接干扰胰岛素信号通路，阻碍葡萄糖转运蛋白GLUT4向细胞膜转移；②诱导线粒体氧化应激和功能障碍，降低细胞“燃烧”燃料的能力。

（2）核心：线粒体功能障碍

骨骼肌和肝脏的线粒体出现数量减少、功能受损（如最大耗氧率下降、ATP合成效率降低）。这使得：①脂肪酸氧化不全，加剧脂质中间产物积累；②葡萄糖的有氧氧化受阻，细胞更依赖低效的糖酵解；③活性氧（ROS）产生增加，进一步损害胰岛素信号蛋白。

（3）枢纽：能量感应器失调

关键的能量感受器在失衡环境中功能紊乱：

AMPK活性受抑制：在高营养状态下，AMPK（本应在能量不足时激活）活性降低，导致其促进脂肪酸氧化、增强胰岛素敏感性的作用减弱。

mTORC1过度激活：持续的营养信号使mTORC1（合成代谢主控开关）异常活跃，抑制自噬（细胞自我清理），并加重胰岛素信号通路中的负反馈抑制。

（4）放大：炎症与内质网应激

能量过剩触发脂肪组织巨噬细胞浸润，释放炎症因子（如TNF-α，IL-6），这些因子可直接干扰胰岛素信号。同时，细胞内脂质堆积和ROS引发“内质网应激”，破坏蛋白质折叠，进一步加剧胰岛素抵抗和β细胞凋亡。

（5）终局：胰岛β细胞代偿衰竭

为克服胰岛素抵抗，胰岛β细胞最初会代偿性增生、超量分泌胰岛素。但长期超负荷工作，加上脂毒性、高糖毒性（葡萄糖毒性）和炎症的持续攻击，最终导致β细胞功能耗竭和凋亡。胰岛素分泌量绝对不足，标志着进入不可逆的2型糖尿病阶段。

2. 前沿与治疗启示：从“对抗症状”到“恢复能量稳态”

基于能量视角，现代治疗策略正从单纯降糖转向改善整体能量代谢：

（1）生活方式干预（根本）：饮食控制与运动是恢复能量平衡最有效的方式。运动直接激活AMPK，增强线粒体生物合成与功能，并改善胰岛素敏感性。

（2）核心药物机制

二甲双胍：经典药物，其核心机制之一是激活AMPK。

GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）：通过中枢和外周作用，抑制食欲、改善β细胞功能，从源头上减少能量摄入、增强能量调控。

SGLT2抑制剂（如恩格列净）：通过尿液直接排出多余葡萄糖（能量），强行制造“能量负平衡”，减轻体重和内脏脂肪。

（3）新兴研究方向

靶向线粒体功能：研发药物增强线粒体生物合成、改善其效率。

调节脂肪组织代谢：促进白色脂肪“褐变”，增加能量以热的形式耗散。

改善细胞间能量救援：探索如何增强健康细胞向代谢紊乱细胞的能量支援。

3. 总结

因此，从能量视角看：肥胖是能量储存的失控，胰岛素抵抗是能量利用的失灵，而2型糖尿病则是能量调控系统的全面崩溃。理解这一能量链条，不仅揭示了疾病的本质，也为预防和治疗提供了根本性的思路：核心在于恢复机体对能量的高效、平衡利用，而非仅仅处理作为表象的血糖或体重数字。这再次印证了生物能学作为理解生命与疾病基础框架的强大力量。

四、饥饿疗法对物质代谢、能量转化及其生理学影响

“饥饿疗法”（通常指间歇性断食或热量限制）是一种通过主动调控能量摄入窗口，来系统性重塑身体物质代谢与能量转化模式的干预策略。其生理学影响深远且复杂，核心在于触发从“饱食-储存”模式向“饥饿-动员”模式的代谢转换。图1是其作用的系统性解析：

图1  饥饿疗法对物质代谢、能量转化及其生理学影响

下面，我们深入到分子与生理层面，具体解析其机制与影响。

1. 对物质代谢与能量转化的重塑

饥饿触发的激素变化（胰岛素↓，胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇↑）直接重编程代谢通路：

表6  饥饿触发的激素变化及代谢通路的重新编程

2. 整合性生理学影响

基于上述代谢重编程，饥饿疗法产生多系统影响：

（1）潜在益处

体重与身体成分：促进减脂，尤其在减少内脏脂肪方面效果显著。

代谢健康：改善胰岛素抵抗，降低空腹血糖、胰岛素和甘油三酯水平，可能改善血压。

细胞修复与自噬：这是其核心益处之一。自噬被激活，细胞能更有效地清除受损的蛋白质和细胞器（如功能失调的线粒体），实现“细胞大扫除”，这可能延缓衰老并降低某些疾病风险。

大脑与神经：酮体是大脑的高效燃料，且可能增加脑源性神经营养因子，具有神经保护潜力，或能改善情绪和认知功能。

抗炎与应激抵抗：可降低全身慢性炎症水平，并通过激活细胞应激抵抗通路（如NRF2）增强整体抵抗力。

（2）风险与考量

初期不适：饥饿感、头痛、乏力、易怒等。

营养不良风险：如模式设计不当或食物质量不高，可能导致维生素、矿物质或蛋白质摄入不足。

肌肉流失：尤其在蛋白质摄入不足或训练不当的情况下。

不适用人群：孕妇、哺乳期女性、未成年人、有进食障碍病史者、体重过轻者、以及某些慢性病患者（如晚期糖尿病、严重肝肾功能不全）需在专业指导下进行或避免。

3. 一种代谢应激源

本质上，适度的饥饿疗法是一种有益的代谢性应激。它通过暂时撤除能量供应，迫使身体切换至一种更古老、更灵活的代谢模式，从而激发了一系列保守的细胞修复和适应性反应。其效果取决于模式、时长、个体健康状况及营养质量。

这再次印证了生物能学原理：生命是一个动态的能量平衡系统，其对能量供应的变化会产生深远而系统性的适应与重塑。

五、神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病中的线粒体功能障碍

（未完待续）