资料来源： NEJM医学前沿，2023-01-26 10:12 发表于山西

许多Covid-19（包括轻症）康复者表示其在注意力、执行力、语言、处理速度和记忆力等方面发生了一定障碍。这些认知障碍症状又被称为“脑雾（brain fog）”。与焦虑、抑郁、睡眠障碍和疲劳等症状一起，认知障碍的出现大大增加了新冠后遗症（又称为长期新冠）的发生。在细菌或其他病毒感染康复后，部分人也会出现短暂甚至持久的认知功能障碍。

研究人员通过小鼠模型，发现 SARS-CoV-2导致的轻度呼吸道感染会通过多个神经细胞谱系失调介导神经炎症的发生，并最终造成脑损伤（图 1）。本研究所采用的小鼠能在气管和肺中表达ACE2（即SARS-CoV-2病毒的受体）。研究人员采取鼻内递送 SARS-CoV-2的方式，诱导小鼠发生轻度呼吸道感染。研究发现，小鼠大脑中并没有病毒的踪迹，但脑脊液和血清中的一些趋化因子水平升高，且每种趋化因子水平改变的时间进程均不相同，这提示有神经炎症的发生。这些变化导致大脑皮质下和海马白质区域中的小胶质细胞被激活，继而对一些特定神经细胞群产生不同影响。值得注意的是，这一研究结果得到了来自少量患者类似结果的支持，这些患者感染了SARS-CoV-2但在死亡时并没有严重肺损伤。

小胶质细胞是存在于中枢神经系统中的巨噬细胞。尽管在神经元发育过程中，它们通过去除树突棘和突触，在维持中枢神经系统稳态以及完善神经元网络中起到了重要作用，但正如本研究小鼠模型所示，小胶质细胞被激活后对神经也会产生毒性作用。在皮层下白质中，小胶质细胞激活会导致少突胶质细胞前体和成熟少突胶质细胞的丢失。与此一致的是，在SARS-CoV-2感染后的至少7 周内，出现了髓鞘和有髓轴突的丢失。髓鞘的生理功能是使神经元轴突绝缘，对神经元的电传导速度和轴突代谢至关重要。因此，有髓轴突的丢失会损害神经元网络的结构和功能。

在海马体中，小胶质细胞的激活则会抑制神经发生，这就解释了SARS-CoV-2感染后患者记忆为何会发生障碍。研究人员认为，小胶质细胞的激活可能是由趋化因子CCL11的持续升高导致的（CCL11本身与衰老以及神经发生抑制有关）。研究表明，将CCL11通过腹膜内给药的方式注射到小鼠体内能激活海马体内的小胶质细胞，但不会激活皮质下白质中的小胶质细胞。与此一致的是，临床研究发现，发生认知障碍的长新冠患者血清CCL11水平比未发生认知障碍的长新冠患者更高。这些患者症状都比较轻，且均在疫苗上市前感染新冠，遗憾的是符合这些条件的患者数量很少（其中48人发生认知障碍，15人未发生认知障碍）。

在最近的一项研究中，Fernández-Castañeda等人考察了轻度呼吸道感染SARS-CoV-2对小鼠造成的影响。他们发现，在感染后7周内，小鼠脑脊液和血清中的神经炎性细胞因子和趋化因子水平发生改变，其中包括CCL11。此外，小鼠的皮层下白质脑区也发生了显著的变化，主要包括小胶质细胞被激活以及少突胶质细胞、少突胶质前体细胞和髓鞘发生丢失。将 CCL11 通过腹膜内给药的方式注射到小鼠体内，能激活小鼠的小胶质细胞，并抑制神经系统的发生。这些研究发现为SARS-CoV-2感染导致的大脑功能障碍和认知障碍提供了解释。

CCL11激活海马小胶质细胞并抑制神经系统发生的机制值得进一步探索，这有望为研究、预防和治疗长新冠患者的精神症状提供支持。Fernández-Castañeda等人的研究结果显示，新冠感染后发生的认知障碍综合征与癌症治疗后以及H1N1流感感染后发生的认知障碍综合征具有相似的病理生物学特征（研究人员还在小鼠模型中发现了H1N1感染后趋化因子和细胞因子水平升高与海马神经发生损伤具有时间相关性）。

这些发现是否能帮助治愈新冠感染导致的“脑雾”？目前，已经有几种靶向活化小胶质细胞的药物在其他类似机制的认知障碍综合征临床前研究得到了测试。其中，一种CSF1受体抑制剂pexidartinib，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤，其可以消除小胶质细胞。一些非甾体抗炎药和四环素也可以抑制小胶质细胞。Fernández-Castañeda及其同事的研究结果为小胶质细胞调节剂治疗与新冠感染导致的“脑雾”提供了支持。研究发现，靶向小胶质细胞激活的上游调节剂（如CCL11）也可能对治疗“脑雾”有益。

该研究提出，CCL11还可以作为候选生物标志物用于诊断新冠相关认知障碍。如果这一结论能得到未来更多研究的验证，那么以后有望通过测量血浆或脑脊液中的CCL11水平诊断患者是否患有新冠导致认知障碍。此外，CCL11检测还可用于研究新冠疫苗接种对“脑雾”的影响。然而，由于本研究涉及的队列规模非常小，且尚未考虑患者的性别和疾病史等因素，因此仍需要进行大型临床队列研究以排除混杂变量，并进一步证实CCL11作为生物标志物的有效性。事实上，在出现“脑雾”症状的患者以及未出现“脑雾”症状的患者中，CCL11水平范围存在一定的重叠。因此，如果能缩小CCL11检测范围，或者通过检测脑脊液中的多种细胞因子来诊断新冠导致的认知障碍，那么诊断的特异性可能会大幅增加。

在SARS-CoV-2感染后，小鼠大脑的神经髓鞘会受到损伤。该结论提示，髓鞘可作为磁共振成像标志物用于诊断新冠导致认知障碍。不过不足的是，本研究采用的SARS-CoV-2病毒是最原始的毒株类型（名为原始Wuhan-Hu-1分离株或USA-WA1/2020）。因此尚不能确定本研究结论适用于其他SARS-CoV-2毒株感染导致“脑雾”发生的情况。此外，正如作者自己指出的那样，除了小胶质细胞，其他细胞类型（例如星形胶质细胞）在新冠导致认知障碍中可能也有一定作用。最后，本研究的对象是小鼠，因此其发现还需要大规模临床研究的进一步验证。

尽管新冠会导致和人类神经退行性疾病类似的神经损伤和认知功能障碍，但是大量的研究，包括Fernández-Castañeda的研究，最终会给我们带来诊断和治疗的有效方法。