整合脂质组学和代谢组学深入了解疾病进展和相关机制

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文章首先总结了各大类脂质在疾病进展中的作用，阐明脂质组学有助于精确鉴定和精准定量脂质的重要性。

1. 脂肪酰：

作为各种生物活性脂类的前体，不同的游离脂肪酸种类参与了多种疾病的发生和发展。脂肪酰基组成的改变会严重改变膜的流动性、厚度、包装以及膜蛋白的动力学和功能。

2. 甘油磷脂：

甘油磷脂是参与细胞信号转导的细胞膜的主要成分。根据其极性头部的性质，磷脂家族进一步分类为磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酸（PA）、心磷脂（CL）等（图1）。

图1. 磷脂生物合成的概要，主要的磷脂种类及其相关疾病。

PC和PE是哺乳动物细胞中含量最丰富的磷脂类物质，在多种疾病的发展过程中表现出明显的变化。在许多癌症中观察到PC水平升高，与PC类似，PE在肿瘤中也表现出一致的升高。PI及其磷酸化形式的磷脂酰肌醇多聚磷酸盐(PIPs)在细胞信号转导和膜转运中起重要作用。CL分子种类分布异常，脑瘤线粒体CL水平降低，导致不可逆的呼吸损伤，可能阻碍替代能源对葡萄糖的利用。

缩醛磷脂PE（pPE）在细胞膜中充当有效抗氧化剂。溶血磷脂酰胆碱（lyso-PC）作为一种炎症介质，调节内皮细胞的增殖和凋亡，从而影响动脉粥样硬化的发展。溶血磷脂酸（lyso-PA）对心肌细胞凋亡和成纤维细胞增殖均有影响，在冠心病的发生发展中起重要作用。

3. 鞘脂：

鞘脂主要包括神经酰胺、鞘磷脂（SM）和鞘糖脂，并根据细胞环境表现出广泛的生物学功能。血浆和组织中鞘脂水平的改变显示糖尿病患者心血管并发症的风险增加。此外，脑鞘脂分布在衰老过程中也有酰基链长度特异性改变。

SMs与促进大脑中的细胞增殖有关。

4. 中性脂质：

中性脂质是一类缺乏带电基团的疏水分子，主要包括三酰甘油（TAG）、二酰甘油（DAG）、胆固醇及其酯类。TAG被认为与心血管疾病、缺血性中风和血脂异常等多种疾病有关。DAGs与胰岛素抵抗、AD和高血压有关。胆固醇是动物细胞中含量最丰富的脂类之一，它不仅是细胞膜的基本组成部分，而且是类固醇激素、胆汁酸和维生素D生物合成的前体。胆固醇与细胞内转运、细胞信号传导等多种细胞功能有关。胆固醇在动脉粥样硬化的发生和发展过程中起着关键作用，此外，胆固醇在促进牙菌斑进展和继发性牙菌斑特征的炎症方面也发挥着关键作用。

接着，研究人员阐述了小分子代谢物（主要为氨基酸和碳水化合物等）在疾病进展中的意义。氨基酸紊乱可由氨基酸的合成或降解受损引起。代谢组学研究表明，支链氨基酸（BCAA）及其相关代谢物与IR的关系比脂类更密切。BCAA可以作为预测糖尿病事件和干预/治疗结果的生物标志物。不同的氨基酸在中风发病的不同途径中发挥作用。据报道半胱氨酸与缺血性脑损伤有关。在中风早期恶化的患者中，半胱氨酸浓度升高。氧化谷胱甘肽导致氧化应激，并可能通过增加活性氧物种缺血性中风。谷氨酸的过量释放促进钙流入神经元，从而引起神经毒性、神经元细胞死亡和脑损伤。

在肥胖、糖尿病、肿瘤和缺血中，碳水化合物代谢显著改变。各种碳水化合物（包括葡萄糖、果糖、乳酸和葡萄糖酸）含量的增加表明肥胖患者碳水化合物分解代谢受到干扰。葡萄糖摄取的增加及其在糖酵解中的利用导致乳酸生成的增加是肿瘤发生的第一个适应性事件。在缺血期间，也观察到乳酸分泌的增加，这可能意味着大脑对恢复能量平衡和防止神经元凋亡的保护作用。

最后，研究人员讨论了脂质组学和代谢组学相结合的优势。代谢组学和脂质组学的综合研究有助于提供公正和全面的经验数据集，特别有助于系统地揭示复杂细胞过程背后的分子机制。在动脉粥样硬化形成过程中发现肠管通向心脏轴是一系列典型的代谢组学和脂质组学研究相结合的典型例子，这有助于阐明在心血管疾病（CVD）中最终发生的精确通路改变（图2）。

图2. 一系列代谢组学和脂质组学研究的结合促进了大肠-心脏轴在动脉粥样硬化中的发现。

脂质组和代谢组的全局描述可能对确定更普遍的细胞和生物过程（如膜完整性维持和细胞生长）至关重要，凸显了它们在疾病进展中的重要作用（图3）。

图3. 代谢组学与脂质组学相结合的优势。

除了阐明疾病病理学之外，一个综合的组学方法也有助于描述与引人关注的代谢表型相关的特定遗传调控下的精确代谢途径改变。同时应用脂质组学和代谢组学还可以对药物的作用机制进行公正的评价，这对于评估药物的安全性和使用是至关重要的。

整合代谢组学和脂质组学数据弥补了代谢网络中信息的缺失，支持同一假设的多个正交证据来源减少了错误发现的机会。因此，数据整合在揭示两个组学之间的复杂关系和提供一个全面的代谢状态方面具有巨大的潜力。

图4. 显示组学数据集成策略的通用模式。

代谢组学和脂质组学已经成为解决各种基本生物学问题以及描述人类疾病分子病理生理学的主要工具。尽管代谢组学和脂质组学都对提高我们对疾病进展的细胞机制的理解作出了重大贡献，但很明显，单一组学方法未能考虑到两种方法所涵盖的分析物的细胞代谢中的高水平关联性。

将代谢组学和脂质组学结合起来处理临床和生物学问题显然是完整的代谢整体所必需的。协同组学能提供一整套分子变化和全局特征，突出脂质和其他代谢物之间的共同细胞机制，使全面的网络分析能够识别疾病病理学中的关键代谢驱动因素，促进脂质和其他代谢产物在疾病进展中相互联系的研究。

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