最近数学界出了一件大事，轰动了整个自然科学领域：对孪生素数猜想的一个近似的证明¹。这项工作的意义，从包括杂志Nature在内的各大媒体的广泛报道就可以看得出来。

       孪生素数或者素数的研究一向被认为是纯粹的数学研究，很少有实用的价值，仅有的应用比如密码设置仍然属于数学的范畴。真的如此么？素数会不会在其它领域有潜在的应用价值。先不忙回答这个问题，让我们从一种昆虫谈起。

蝉的数学天赋和素数情结        

       蝉是一种非常不一般的生物。        

       蝉是有佛性的，不仅仅在于那一声声“知了”急切地促人彻悟，也不仅仅因为“蝉”字蕴含了无限“禅”机，更因为蝉在用生命给我们打机锋：蝉在黑暗的地下度过它们大部分的岁月，只在很短的时间里来到地面绽放，尽情鸣唱，那鸣唱既是生命辉煌的呐喊，也是人生苦短的挽歌，然后曲终蝉散；人在生命长河里有机会在世上走一遭，大抵也是如此，当然能像蝉一样生能尽欢，死而无憾的，却是不多。        

       古往今来，蝉总是能激发人的情思，让人们竞相吟咏。从庄子的蟪蛄不知春秋（蟪蛄是蝉的一种），到虞世南，骆宾王和李商隐的咏蝉三绝；从王籍的蝉噪林俞静，到柳永的寒蝉凄切，对长亭晚，蝉在和其它昆虫比如蜻蜓，蚂蚁，蟋蟀PK入选文艺作品时基本完胜，甚至秒杀十二生肖中的大多数。        

       虽然有金蝉脱壳一说，但是蝉很少逃离人们的捕捉：蝉蛹成为中餐菜单上的常客；蝉蜕可以入药——记得看过一个用小柴胡汤+蝉蜕治疗白内障的医案，说蝉蜕能让眼翳象蝉蜕皮一样脱掉。        

       蝉中的极品应该算是分布在北美东部的周期蝉（Periodical Cicadas (Magicicada)²）了。周期蝉就是呈现固定的生命周期的蝉，一般分13年周期和17年周期两种——它们在地下潜伏13或者17年，然后在地面上活动4到6周，完成交配，产卵，又是一个13或者17年之后，下一代蝉才能风云再起，重现江湖³。        

       周期蝉如何以及为什么要设定这个13或者17年的生命闹钟？        

       周期蝉设定生命闹钟可能是通过一些基因。我们知道存在昼夜节律（Circadian Rhythm⁴）也就是24小时生命周期的相关基因。更长的节律比如周节律，也被生物钟学（Chronobiology⁵）证实。女性月经就是月节律的例子。黄帝内经四气调神大论阐述了一年四时的生命节律，上古天真论则介绍了男女一生的起伏变化⁶。当然这后面的几种生命节律，即使存在，因为漫长的时间跨度，相关的基因也很难被现有的实验手段鉴定出来。周期蝉的生命闹钟，应该是由基因控制的，当然鉴定出这个基因的难度同样很大。      

       更有趣的问题是：为什么选13年或者17年而不是其它数字？注意，13或者17是素数，素数的特点是除了1和自己，不能被其它数整除。因此有两种解释：一种是避免天敌，因为蝉的天敌一般呈周期性增长，利用素数周期，能最大程度减少和天敌的爆发时间重合，从而提高生存机会；另一个解释是，因为13或者17是质数，那么不同周期的蝉彼此之间一起爆发并交配的几率下降，减少“君恨我生迟，我恨君生早，君生我未生，我生君已老”的遗憾。        

       所以，周期蝉别出心裁，利用自己的13或者17的素数生命周期，既能避免和天敌遭遇，也能防止种内相逢，从而增加自己生存的几率和后代的品质。所以，至少在自然界中，有一种识数，具体讲认识素数的蝉，它们利用自己的数学天赋为种群谋福利。

癌细胞之太平宰相与乱世枭雄        

       癌细胞是人类的敌人，不过它也有自己的“人敌”，比如抗癌药。今天，抗癌药在向更好的针对性和更小的副作用方向发展。可是道高一尺魔高一丈，癌细胞是一个群体，这个群体常常会对抗癌药产生抗性。        

       癌症抗药性产生有很多原因，其中一个是癌细胞的克隆进化（Clonal evolution⁷）。没有使用抗癌药的时候，一些基因突变维持癌症的发展，使用针对这些突变的抗癌药之后，别的潜在的突变从幕后走到台前，继续维持癌症。前者是太平宰相，后者是乱世枭雄。        

       现在有很多办法克服抗药性，比如增加抗癌药的种类。可是针对很多突变采用的多种药物组合的数量非常巨大⁸。        

       其实有一种非常简单的克服肿瘤抗药性的办法，简单到我们一般不会想起来用它。    

       这种办法就是间隔用药⁹，说白了就是用用停停。一般抗癌药都是持续给药，以期望剪草除根，可是有时候间隔用药效果更好。        

       黑色素瘤细胞就是这样的一个例子¹⁰。黑色素瘤中一个非常关键的突变是BRAF基因突变：BRAF(V600E)，这个突变存在于50%以上的黑色素瘤中，因此很多靶向治疗药物把这个突变作为靶子，Vemurafenib¹¹就是这样一个靶向抗癌药。当然黑色素瘤也会发展出对Vemurafenib的抗性。然而，依靠间隔用药，就可以很大程度上减少黑色素瘤对Vemurafenib抗性，增加Vemurafenib的治疗效果。        

       如果说BRAF(V600E)是主宰黑色素瘤的太平宰相，使用Vemurafenib产生的抗性癌细胞就是乱世枭雄。使用间隔用药，能防止乱世枭雄的兴起，慢慢地搞定太平宰相：枭雄一般比太平宰相更不好惹。这种策略能防止问题复杂化。

素数时间给药，会不会给癌细胞致命攻击？        

       说到这，和素数，和蝉有什么关系呢？当然有。        

       癌细胞间隔用药，这个间隔如何选择是最优的呢？        

       现在实验一般用的是20，40，60，80天等等。为什么要选择这样的时间间隔？可能只是一个习惯。我们不但在实验天数，在很多方面，比如实验剂量上，都有采用常规的数列来进行的习惯，比如1，2，4，8；1，5，10，20等等。这样的选择是不是最优的？我们并不清楚。        

       既然如此，用别的数列，会不会更好？比如说采用素数天数：分别在素数天数给药，比如13，17，19，23，29，31等等。        

       回答这个问题的关键是，癌症是有节奏的么？它们的节奏是什么？如果是普通数列，线性增长，那么就应该持续用药；如果癌症细胞有自己的特殊节奏，最优的处理肯定是抓住癌细胞生长的节奏。

癌细胞的盛装舞步        

       要回答这个问题，需要清楚癌细胞的节奏：自主发生的节奏和放化疗时的节奏。        

       先来个简单的推理：生命节奏比如昼夜节律（Circadian Rhythm）是存在于生命体内的，癌细胞虽然是一种独特的存在，但是依然存在于体内，因此是一定存在特定的节律的。事实证明，这种推理是有实例支持的：癌症的节律在癌症的发生，维持和治疗上都存在。        

       在癌症发生上。最近一项研究¹²表明，小鼠在不同时间段接受同样剂量的紫外辐射，其皮肤癌的发生几率是不一样的。同下午4点接受紫外辐射的小鼠相比，凌晨4点的小鼠更脆弱，也会有更高的皮肤癌发生几率。这是因为，一个修复紫外线产生的DNA损伤的蛋白XPA，呈现出24小时的波动：上午4点，其表达最低，而下午4点，表达最高。所以凌晨4点的小鼠更脆弱。        

       在癌症维持上。昼夜节律相关基因Per1在乳腺癌细胞增殖和DNA损伤中发挥重要作用，在患者体内表达下降¹³。        

       在化疗上。1985年Science上的一篇文章表明化疗的时间对化疗结果有很大影响¹⁴。

       当然还有些结果表明昼夜节律的使用在癌症的临床上没有效果。        

       解决这个问题的办法就是：测序+数学建模。可以对化学诱导的患癌小鼠进行定期基因组测序（利用circulatiing tumor cells），获得癌症突变的变化谱，然后对这些突变进行总结从而建立癌症突变增长模型，最终掌握癌症的生命节奏。如果能掌握各种癌症的突变增长模型，然后根据模型用药，应该比较有效。相信这会是未来癌症研究领域的一个趋势：数学化和模型化，也意味着精确化。

象癌细胞一样思考        

       所以癌细胞可能是有自己的节奏的。身体是一直在和癌细胞奋斗的，此消彼长，永不停息。我们的身体常常呈现明显的周期，就像前面介绍的一样。癌细胞会如何躲开机体以及来自外界的攻击，它们会怎么想？        

       采用素数数列样的发展策略，是一种很诱人的想法，不知道癌细胞会不会这样想？如果有些癌细胞这样做，那么我们针对他们的这个策略用药，必将事半功倍。        

       不管怎样，抓住癌细胞的发展节奏，有可能成为癌症研究的一个突破口。我们怎么想不重要，癌症细胞怎么想才重要。

遐想       

       除了蝉的生命周期和癌症抗药性的防范，素数还有什么样的应用呢？        

       郭靖如何破了黄药师的碧海潮生曲？        

       射雕英雄传之三道试题，黄老邪为了考校郭靖欧阳克的内力，吹起了自己的碧海潮生曲。这曲子融合黄老邪的内功，又极尽婉转变化能事，破解起来极难。但是郭靖用鞋子拍击，令黄老邪无可奈何。郭靖是如何选择拍击的时机的呢？需要知道，音律要想动听，必然有规律和节奏，所以如果在素数节拍进行干扰，可以保证事半功倍。所以郭靖误打误撞的拍击，多半出现在素数节拍上。        

       追女孩子。        

       有句话说追女孩子要注意8字方针：忽冷忽热，欲擒故纵。问题是，如何才能做到忽冷忽热？1，3，5，7冷，2，4，6，8热？我倒觉得可以试试在素数天献殷勤，在其它时间保持冷淡，这可能比其他时间选择上要有更好效果。

题外话        

       最后，想到个对联，虽然不太符合平仄要求，但就是玩玩。很难对，我已经有了自己的下联，不过说不定有谁能对得更好呢。上联是：

禅蝉馋潺

意思是有禅趣的蝉嗜好潺潺的汁液，因为蝉在地下靠吸取植物根部的汁液生存。欢迎各位高手给出自己的下联哦。 

[1] Zhang Yitang. Wikipedia.        

[2]periodicalcicadas. Wikipedia.

[3]Long-lived insectsraise prime riddle. Nature News 05-28-13.

[4]Circadian Rhythm. Wikipedia.

[5]Chronobiology. Wikipedia.

[6] «黄帝内经•素问» 四气调神大论，上古天真论。

[7] Somatic evolution of cancer. Wikipedia.

[8] Calculatedresistance in cancer. Nature Medicine 2005; 11: 824-825.

[9] Anintermittent approach for cancer chemoprevention. Nat Rev Cancer.2011; 11(12): 879-85. 

[10] Modelling vemurafenibresistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 2013;494(7436):251-5.

[11] Vemurafenib. Wikipedia.

[12]Control of skin cancer by the circadian rhythm. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(46):18790-5.

[13]The Circadian Gene Per1 Plays anImportant Role in Cell Growth and DNA Damage Control in Human Cancer Cells. Molecular cell 2006; 22: 375-382.

[14] Circadian timing of cancerchemotherapy. Science 1985; 228(4695): 73-5.