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让癌症干细胞们由“隐身”变为“在线” 精选

已有 8629 次阅读 2013-6-3 23:50 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦| 癌症干细胞, tracing, 癌症起源细胞, 谱系追踪, lineage

   据说,每个人都听说过,但是没有人见过的东西只有四样:真爱,鬼魂,UFO和癌症干细胞。不过,现在癌症干细胞真的被看见了。

癌症干细胞假设

       人体是由干细胞分化而来的高度复杂有序的整体。人们在研究癌症的时候就想,癌症会不会也是少数干细胞分化而来的呢?从而有了癌症干细胞的假设。这个假设的重要性在于,假如真的存在少数驱动癌症的癌症干细胞,那么治疗癌症,就可以针对这些癌症干细胞,做到擒贼擒王,有可能事半功倍。因为这个假设看上去很美,一经提出,就吸引了很多科学家的兴趣,以及随之而来的争议1-2

费力不讨好的设计

       然而,如何检验这个假设呢?最简单最笨,却也最有效的办法就是把肿瘤样品中的细胞一个个分出来,然后看哪一个能在动物实验中形成新的肿瘤。能形成新的肿瘤的,应该就是癌症干细胞。

       可是很多批评纷至沓来,这个设计最大的缺陷是:被分离并被接种到动物中的细胞,已经不是原来意义上的细胞,生它养它的土壤都没有了,这细胞很可能发生变化,即使能转化成肿瘤,说不定是后天获得的能力。晏子不是说,橘子生在淮南就是橘子,到了淮北就变成枳?环境的作用很大,如何排除这种可能性呢?

有种癌症干细胞叫在线对其隐身

       要想突破这种种子土壤困境,就不能分离细胞,那就必须在活体内实时追踪细胞的动向。假如在活体内观察到一种细胞能最终分化出整个肿瘤,那就应该是癌症干细胞。

       可是,细胞就像一个巨大的,复杂的黑箱,里面发生什么很难观察到,要想追踪细胞动向,需要特殊的标记,这一度在技术上这是很难实现的。

有种荧光叫隐身对其可见

       “轻罗小扇扑流萤的美妙境界,现在很多都市已经不大能看得到了。但是很多山野还有这种奇景。美东南部的Smoky mountain在夏天的傍晚,还是能看到蔚为壮观的萤火虫之海,就像漫天的星星降临山谷,如梦如幻。

       荧光现在有了审美之外的更广泛的用途,尤其是在生物学领域。除了来自于萤火虫的绿色荧光,越来越多的荧光被发展出来,比如黄色,红色等等。通过生物工程的方法,这些荧光能够标记各种细胞,于是这些细胞就变得可见了。通过观察这些细胞的命运,我们就知道哪些是癌症干细胞,哪些是一般的癌细胞。

       要想实现对细胞荧光标记区别不同的细胞发展路径,需要先解决几个问题:

       第一,如何标记细胞。

       这又分为两个问题:在哪标记?用什么标记?不同的癌症起源于不同的组织,所以关键是要让特定的细胞群体得到标记。这就要用到特定组织和细胞中发挥作用的启动子,也就是一种主导细胞特异性表达的DNA序列。至于标记物,主要是各种荧光,比如绿色荧光,黄色荧光,红色荧光等。还有一点就是这种荧光最好可控,在我们需要的时候才表达,这就需要一个可以被调控的一个DNA序列。能实现这些目的DNA,包括组织特异性启动子,荧光基因,以及可控DNA,都被安装到一个载体上,然后用转基因的办法把这个载体送进动物体内。这样,在特定的细胞群体内,合适的时候加以诱导,细胞就变得熠熠生辉了。

       还有更为精巧的标记方式。可以把多种荧光(有四种荧光的例子)放在同一个载体上,通过诱导让荧光适时的开和关,这样就能更好的观察细胞。

       第二个问题是如何让动物发生癌症。这个很简单了,有各种化学致癌物可以被用来达到这个目的。一般采用两种致癌物,一种负责癌症的发生,一种负责癌症的维持。

       剩下的就是对细胞进行监控和分析,看那些细胞有能力变成癌细胞,也就是具有癌症干细胞的潜质。

       用这种技术,人们发现,确实存在少数细胞,能最终分化成肿瘤并维持肿瘤的生长。2012年八月份发表在NatureScience上的3篇文章,用了不同的标记方法,分别发现了鳞状皮肤癌,胶质母细胞瘤和小肠腺癌中存在癌症干细胞3-5

癌症干细胞 vs 癌症起源细胞 =刘邦vs 陈胜吴广

       这种精致的利用荧光在体内观察细胞的命运的技术,被称为谱系追踪技术lineage tracing使用这种技术,不但能够追踪到癌症干细胞,也能追踪到癌症起源细胞。

       癌症干细胞和癌症起源细胞是不一样的,如果说癌症干细胞就是刘邦的话,癌症起源细胞是陈胜吴广。第一个揭竿而起的,不见得最终能夺得天下。

       2011Cell上的一篇文章6,利用了一种叫做Mosaic analysis with doublemarkers (MADM)的新技术来追踪胶质瘤的起源。这种技术能同时标记两种细胞:绿色荧光标记突变细胞,红色荧光标记正常细胞。然后追踪细胞的发展,确定癌细胞起源。

       然而,谱系追踪只是细胞水平的证据,细胞内的分子发生怎样的变化还不得而知。现在,单细胞测序也已经在技术上可行。如果能使用这种谱系追踪,同时对这些细胞在不同的时间进行测序,也许能够彻底发现癌症发展的前生今世。

[1] Cancer stem cell. Wikipedia.

[2] Tumor Growth Need Not Be Drivenby Rare Cancer Stem Cells. Science 2007; 317: 337. 

[3] Defining the mode of tumor growthby clonal analysis. Nature 2012; 488(7412):527-30. 

[4] A restricted cell populationpropagates glioblastoma growth after chemotherapy. Nature 2012;488(7412):522-6.

[5] Lineage Tracing Reveals Lgr5+Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas. Science 2012;337(6095):730-5.

[6] Mosaic analysis with double markers reveals tumor cellof origin in glioma. Cell2011;146(2):209-21.

https://blog.sciencenet.cn/blog-876720-696291.html

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