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核受体之父-Elwood V. Jensen 精选

已有 7234 次阅读 2013-1-14 14:22 |系统分类:人物纪事| style

        2012年底的一天, NBC晚间新闻汇总了过去一年中逝世的名人。里面各色人等如歌手,电影明星,作家,音乐家,政治家,轮番亮相,唯独没有一个人被注明是科学家。我的八岁女儿由此得出结论:看来没有人在意科学家是死是活。


       过去一年真的没有重要的科学家去世吗?说实话我还从没有注意这个问题。不过新年后从《The Scientist》订阅的邮件就被告知Elwood V. Jensen在2012年底去世,享年92岁。

         
        应该没有人否认他是一位重要的科学家。他是美国科学院院士,2004年LASKER奖获得者,因首先发现雌激素受体被称为核受体之父。他进一步阐明了雌激素受体与乳腺癌的关系,奠定了雌激素受体拮抗剂如他莫昔芬治疗乳腺的理论基础,被公认为乳腺癌研究的先驱。

        Elwood V. Jensen在二战期间接受大学和研究生教育,专业是化学和有机化学。中间他被应征加入美国空军,因视力不好没有机会成为飞行员,却因为化学背景参与化学武器研究。两次由于毒气泄露住院,从此对生物和医学产生兴趣。战后他象很多当时的美国年轻学者一样赴欧洲的著名科研机构受训。由于他想用他的化学知识研究生命医学问题,他的导师Morris Kharasch帮助他获得资助,在瑞士的苏黎世联邦技术研究院Leopold Ruzicka实验室研究甾体化学。一年后,Kharasch又将他推荐给了Charles Huggins:一位因为发现前列腺细胞生长依赖于雄激素和去势疗法治疗前列腺癌而在1966年获得诺贝尔奖的泌尿外科医生。Elwood V. Jensen这样一位化学博士就成为了芝加哥大学医学院的外科助理教授。


        Charles Huggins从来没有接受过科研训练,他是一位纯粹的外科医生。在他26岁被聘为泌尿外科医生之前他甚至也没有接受过专科训练。这位很想大干一场的年青医生碰到了一个很头疼的问题,没有病人找他看病!闲得无聊的Charles Huggins于是将诊室变成实验室,在狗身上开始研究前列腺,然后就有了前面提到的让他得诺贝尔奖的发现。顺便提一句,我的一位做过泌尿外科医生的朋友告诉我Charles Huggins也是中国泌尿外科鼻祖吴阶平的老师。


        除了雄激素和前列腺,Charles Huggins也对雌激素和乳腺癌感兴趣。他告诉Elwood V. Jensen:在微量(生理剂量)的雌激素刺激下,性成熟前大鼠子宫等生殖器官组织体积可增长六倍。Elwood V. Jensen于是就开始研究雌激素。


       上世纪50年代是生物化学的时代,也是酶的时代。关于雌激素如何刺激细胞生长,当时的主流学说认为雌激素被某些酶依次氧化和还原,从而提供氢质子参与能量代谢,进而刺激细胞生长。Elwood V. Jensen不太认可这一观点,因为他知道一种人工合成的化合物己烯雌酚,没有可被氧化的羟基,也具有雌激素样的作用,说明氧化和还原不是雌激素发挥功能所必须的步骤。


        Elwood V. Jensen和他的博士后Herbert Jacobson在费米实验室用氘标记雌二醇,使得检测和追踪体内微量雌激素成为可能。在此基础上,他们观察了雌激素在体内的转化和分布,发现雌二醇在体内没有发生氧化和还原,而是在一些生殖器官如子宫,阴道富集。Elwood V. Jensen推断这些器官可能含有与雌激素亲和力很高的分子,并在日后分离纯化到了雌激素受体。


        在介绍Elwood V. Jensen研究雌激素受体和乳腺癌的关系之前,有必要交代一个困扰了临床医生近一个世纪的乳腺癌治疗之谜。


        在肿瘤的前药物治疗时代,手术切除肿瘤是唯一有效的手段。乳腺癌根治术这一极大破坏美感的手术对复发和发生转移的乳腺癌仍旧毫无作用。十九世纪末期,一位苏格兰医生George Beatson发现有些乳腺癌在病人停经后会暂时变小;他曾经在奶牛场工作过,知道奶牛被切除卵巢后,泌乳期可延长。这两种现象让Beatson猜想卵巢可能以某种方式影响乳腺细胞的生长和功能。尽管不知道确切的原因,他还是为一位晚期转移乳腺癌病人施行了双侧卵巢切除术,手术后肿瘤细胞生长竟然得到了有效的抑制!他随后又以同样的方法治疗了两位病人,取得了相同的疗效。然而,在英国进行的大规模临床观察发现,双侧卵巢切除术只对大概三分之一的乳腺癌病人有效。手术适应症的选择则毫无根据,换句话说,对一个具体乳腺癌患者,在实行手术之前,医生无法告知病人手术是否有效,病人只能以赌博的心理来决定是否付出切除卵巢这么重大的代价。


        Elwood V. Jensen的研究解开了这个谜。他建立了一种可靠的方法检测乳腺癌细胞雌激素受体的表达,发现只有三分之一的乳腺癌细胞高表达雌激素受体(阳性),其它三分之二低或不表达(阴性)。雌激素受体阳性癌细胞的生长依赖于雌激素,因此卵巢切除(去除雌激素的分泌)或者阻断雌激素与受体的结合(如他莫昔芬)有效;而雌激素受体阴性癌细胞的生长不依赖于雌激素,因此卵巢切除术无效。Elwood V. Jensen后来还制备了雌激素受体的单克隆抗体,建立了检测临床标本的雌激素受体表达的ELISA方法。上世纪80年代以来,这一方法成为临床乳腺癌诊治的标准程序之一,为乳腺癌治疗方案的选择提供重要依据。


       从Elwood V. Jensen发现雌激素受体以来,科学家陆续发现其他激素和一些重要分子的受体,统称为核受体家族。和经典膜受体相比,核受体位于胞浆等待着配体的到来;和配体结合后一起进入核内,核受体则与DNA特定区域结合,以转录因子方式促进相关基因的表达,从而发生各自的生理作用。迄今为止,这一家族成员在人有48种,在老鼠有49种。


参考文献:

Moore, David. "A Conversation with Elwood Jensen". Annual Review of Physiology 2012;74 (1-11).

Jensen EV. From chemical warfare to breast cancer management. Nat Med. 2004;10: 1018-21.

Siddhartha Mukherjee. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer.
 


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