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人抗新冠病毒抗体VH片段可兼用于预防和治疗

已有 1273 次阅读 2020-10-2 15:18 |个人分类:生物制品|系统分类:科普集锦| 新冠病毒, 抗体, 重链可变区, 轻链, 治疗

人抗新冠病毒抗体VH(重链可变区)片段在动物中可兼用于预防和治疗Cell杂志论文简介

抗体是由适应性免疫系统B细胞产生的大分子蛋白质。大多数人认为抗体只能作为一个整体发挥作用,但抗体的某些片段fragments单独使用也可以结合和中和抗原。

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完整的抗体分子是由两条重链heavy chains和两条轻链light chains组成的形结构(见上图左侧部分)。Y茎(stem被称为可结晶片段(Fcfragment crystallizable)部分,是由两个重链构成Y的两条臂被称为抗原结合片段(Fabfragment antigen-binding)部分,每个部分由一条重链和一条轻链组成。顾名思义,每个Fab片段的上半部分是抗体的抗原结合区,它是可变的,意思是不同B细胞产生的抗体之间不同。每个Fab片段的下半部分和整个Fc区域是恒定的,这意味着它们在所有同型抗体中是相同的,但在不同型抗体中是不同的。例如,固定区域在所有IgG抗体是相同的,但在IgG和IgA抗体之间是不同的。

据著名专业杂志《Cell最近发表的一篇论文(见参考文献),为获得同时适用于预防和治疗SARS-CoV-2(新冠病毒)感染的抗SARS-CoV-2抗体,借助于噬茵体展示抗体库技术筛选了1000亿种不同的抗SARS-CoV-2抗体候选体,以了解其结合和/或中和SARS-CoV-2的能力。这最终导致了ab8的发现,这是一个由可变重(VHvariable heavy )区域组成的抗体片段,具有特别有效的SARS-CoV-2结合特异性和中和活性。为了增加ab8的结合度(即其与抗原相互作用的稳定性)并延长其在人体内的寿命,作者将该片段融合到人类IgG1的Fc片段IgG1是一种丰富而稳定的人类抗体。由此产生了以下称为VH-Fc ab8的分子(见上图右侧部分)。

作者发现,VH-Fc ab8可以结合不同构象的SARS-CoV-2刺突spike蛋白,包括当刺突蛋白已经结合到细胞表面时。VH-Fc ab8还可以结合和中和6种不同的SARS-CoV-2分离物,这些分离物在受体结合区域有不同的氨基酸变化,这表明它具有广泛的交叉反应性。值得注意的是,它不会与人体细胞结合,这意味着它似乎不会干扰正常的细胞功能。

下一步,作者评估了VH-Fc ab8预防小鼠感染SARS-CoV-2的能力。如果在小鼠感染SARS-CoV-2之前给予VH-Fc ab8,在所有测试剂量下都能抑制病毒复制,但只有在36 mg/kg的最高剂量下才能中和病毒。尽管这些结果令人鼓舞,但通常很难解释在小鼠身上获得的数据在人类身上的临床相关性,因为小鼠不会出现在人类身上观察到的covid -19(新冠肺炎)相关疾病的病理。仓鼠在肺部更能模仿人类SARS-CoV-2感染,这表明它们可能是COVID-19感染的一个有用的哺乳动物模型。

仓鼠SARS-CoV-2感染一天前(即预防性)或六个小时后(即治疗)进行接种时,与未经处理的对照组相比VH-Fc ab8显著降低仓鼠鼻粘膜唾液传染性病毒水平,这表明它可以用来预防和治疗SARS-CoV-2感染。尽管与治疗相比,预防性接种VH-Fc ab8可使病毒水平下降得更,但与未治疗的对照动物相比,治疗性接种仍可使治疗动物的病毒载量显著下降,即使是仅接种非常低的剂量。VH-Fc ab8不仅减轻了仓鼠肺炎,减少了肺部的病毒载量,还减少了病毒在上呼吸道的释放从而能有助于减少病毒的传播。

研究人员还发现,当他们给仓鼠相同剂量的VH-Fc ab8IgG1 ab1,即该抗体的完整的全尺寸大分子,并在五天后检测血清中的浓度时,VH-Fc ab8的水平明显高于全尺寸抗体。这表明VH-Fc ab8的系统分布比全尺寸抗体的寿命更长。

尽管小动物模型可以为病毒感染的致病机制提供关键的洞见,但它们往往不能很好地预测人类疾病的结果。仓鼠实验中遵循的治疗时间(即在感染后6小时给予VH-Fc ab8)也很难在人体中复制,因为治疗药物通常在症状出现后很长一段时间才给予。因此,很难确定在仓鼠中观察到的VH-Fc ab8在人体内的治疗效果是否相同。

总的来讲,使用抗体片段而不是整个抗体有明显的优势。它们的小体积使它们能更有效地渗透到感染部位,更容易结合抗原,具有更强的特异性。更小的分子也更容易通过组织扩散,这意味着它们可以通过注射以外的途径进行接种,比如鼻腔吸入。此外,由于VH-Fc ab8的分子量仅为全尺寸完整抗体的一半左右,要获得相同的分子数量需要更小的抗体重量,这意味着抗体片段疗法可以更容易批量生产。

毫无疑问,我们急需一种有效的治疗药物来治疗SARS-CoV-2感染。如果在这些动物实验中观察到的结果可以在人体中复制,那么VH-Fc ab8将是治疗和预防SARS-CoV-2感染的一个有吸引力的选择。

参考文献:

Li et al., High Potency of a Bivalent Human VH Domain in SARS-CoV-2 Animal Models, Cell183113, October 15, 2020, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.007 



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