最近，媒体上出现了“超级真菌”一词。

超级真菌，一种耐药的新的真菌物种正在人间扩散。自2009年发现第一个病例至今，十年间，”超级真菌“已扩展至除南极之外的所有大陆。据美国疾病预防控制中心（CDC）信息，“截止2019年4月底，美国境内已确诊643例患者，死亡率高达60%”。于是，引起了一阵恐慌。甚至连股市都曾受影响，“病毒防治板块一片飘红“。

看到报道，我也被吓了一跳。担心是否有类似于埃博拉或SARS病毒的传染性微生物再次降临人间。在pubmed上输入此超级真菌的英文名称“candida auris”，竟然有200篇文献跳了出来。

这种超级真菌到底是个什么货色？它哪儿来的？为什么致死率极高？它会威胁到我们吗？怎么防治？

带着这些问题进行了查询，在此简单说一下查询结果，希望能为有同样疑问的你释疑。

正如名字所示，超级真菌属于真菌类。

真菌是微生物中的一大类。在分类学中，真菌自成一门，与植物、动物、细菌并列。

真菌与植物细胞、动物细胞同属于真核细胞（有细胞核）。而细菌属于原核细胞（没有细胞核）。

生物细胞的分类跟咱的议题没啥关系，在这儿咱不用管它原核真核啥的，知道真菌不是细菌也不是病毒就ok了。

目前已经发现的真菌有七万多种。大部分对人类无害，比如长蘑菇的蕈菌、做馒头酿酒酿酱油醋的酵母菌、奶酪霉菌、生产青霉素的青霉菌等都属于真菌。能致病的真菌仅几种，包括可以引起皮炎的真菌、能引起皮肤粘膜或深部感染的念珠菌等。

报道中所说的超级真菌是一种念珠菌。它的主要威胁是可以引起病人深部感染、败血症、脏器感染、甚至中枢神经系统感染。致死率高。

超级真菌大多出现在医院、医疗中心等病人集中的地方。属于医源性感染。

由超级真菌感染而发病者，往往是免疫力低下的人。比如重症病人、癌症化疗病人、服用免疫抑制剂的人（接受器官移植后，为了防止免疫系统排斥外来的器官，需要长期服用免疫抑制药）及艾滋病患者等。

超级真菌对健康人的威胁不大。之所以被冠上“超级”的大名，是因为它可以耐受某些常用的抗真菌药。

那么，问题来了，为什么它会引起西方国家的高度重视？

原因有几种：

1. 超级真菌是一种新的物种。人类对它知之甚少。

2. 可以导致严重感染，致死率高达30%~72%。

3. 蔓延速度快。从2009年发现第一例病人至今，它已经遍布除南极洲之外的地球上的所有大陆。

4. 到目前为止，科学家们还不能确定它是如何进化（演化）出来的，以及将如何继续进化。

5. 临床上很难鉴别诊断。容易误诊漏诊，耽误治疗。

超级真菌是哪儿来的？

首次报道超级真菌是在2009年。日本东京老年病医院一位70岁老奶奶的耳道分泌物中分离出了这种菌。检测后发现，这是一种过去从未见过的新的念珠菌菌株。因为是从耳道分泌物中找到的，所以命名为“耳念珠菌”。Candida Auris是它的英文名。Candida 是念珠菌，auris是拉丁文“耳朵“的意思。

       念珠菌属于真菌。常用的抗真菌药对 “耳念珠菌“无效。按照把耐受抗菌素的细菌称为”超级细菌“的习惯，”耳念珠菌“被称为”超级真菌“。

令人 “头大“的事情是，超级真菌不仅可以耐受多种常用抗真菌药，而且可以导致深部感染，引发败血症、脏器感染等。鉴别诊断很困难。若治疗不及时，或病人免疫力低下，及易出现合并症、不可逆的器官衰竭，甚至翘掉。

2011年，韩国也报道了15例”超级真菌“病例。据此，有人猜测，超级真菌起源于东亚。

其实不是，猜错了。

根据对不同地域超级真菌样品DNA序列及理化性质的对比分析，超级真菌的菌株可以被分为四个分支，分别称为进化支I、II、III、IV。

南亚地区以进化支I为主；东亚以II为主；非洲多见进化支III；南美多见IV；欧洲发现的是I 和III；美国为I和IV。

各支彼此间有98.7%的DNA序列相同。虽然从形态上看不出支与支之间的区别，但各支的DNA序列不同、分布区域不同、对常用抗真菌药的耐药性也有所不同。有些菌株耐受一种药、有些耐受二种、甚至三种。

分布范围的差异，提示各进化支是在不同地域独立进化出来的。

为什么会出现超级真菌？

客观地说，抗药性是真菌进化的结果。

真菌产生耐药性的原理与其他病源微生物产生耐药的原理类似。

简单来讲：真菌感染发生，药物追杀真菌，在大部分真菌被药物杀灭的同时，个别菌因为产生突变而存活下来。突变菌随后大量繁殖，形成了抗药性的新品种。这个过程，应了那句老话“（药物）道高一尺，（真菌）魔高一丈”。

我们知道，生物的生长过程，是细胞不断增殖的过程。是细胞一变二、二变四、四变八……,不断增殖的结果。在增殖中，新产生的子代细胞可以发生随机突变。

就病源微生物而言，随机突变后有三种可能的结局：

第一种，突变的部位不重要，不改变或不影响蛋白质的结构和功能，生物照原样继续生存。这种突变被称为 “沉默突变（silent mutation）”。

插句题外话呵，人类迁徙路线图的绘制，利用的就是类似于”沉默突变“的DNA标记。除非洲人之外，其他人种的基因组中都包含M168标记（一段DNA）。由此给出的提示是-在6~8万年前，基因中携带M168标记的古人离开了非洲大陆。这支人群随后逐步扩散，大约在距今3.5~5万年之间散布至欧亚大陆。在M168的基础上，特征性的DNA标记还包括，欧洲及中东人群中M45标记的比例高、东亚人多见M175、印度人有更高的M20标记。用同样的方法按图索骥，就中国族群而言，北方汉族在血缘上更接近北方少数民族，而南方汉族更接近南方少数民族。就汉族而言，更多的是文化而非血缘概念。所以，根据遗传学杂交优势原理，南北通婚的后代会有更高的遗传优势。呵呵，扯远了，，回主题，，。

第二种，突变产生严重后果，导致个体无法继续生存或无法繁殖后代。这种突变的菌，会很快消失，形不成“气候”。

第三种，突变使菌变得更适应新的环境压力，更适应药物存在的环境，可以无视或不怕药物。“超级真菌”就出现了。

您可能会像我一样，追问：什么样的突变可以导致真菌耐药呢？

超级真菌是如何耐药的？

从生理结构上讲，真菌是由细胞壁、细胞膜、细胞质和细胞核４个部分组成的。任何部分不健全或生活周期的任何阶段不正常都可以让真菌无法正常繁衍。但，这也正是药物发挥杀菌抑菌作用的机会。

按作用部位和作用机制，常用的抗真菌药大致可以分为3类：

（1）作用于胞膜中甾醇（胞膜中的主要成份）的抗真菌药，包括：唑类（氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）和两性霉素等。唑类通过抑制真菌14α-固醇去甲基酶，而抑制膜的重要成份麦角固醇的合成。两性霉素B则通过竞争性结合麦角固醇（甾醇），导致胞膜表面形成许多小孔，胞内成份外漏，真菌死亡。

（2）作用于胞壁的药。棘白菌素类（如卡泊芬净），通过抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶，干扰胞胞壁葡聚糖合成。日光霉素和多氧霉素则是通过抑制胞壁成份几丁质的合成而杀伤真菌。

（3）干扰核酸合成的药。如，5-氟胞嘧啶进入真菌细胞后，代谢为氟尿嘧啶，抑制胸腺嘧啶合成酶，干扰DNA合成，达到抗真菌目的。灰黄霉素可以干扰真菌有丝分裂及核酸合成。

前面我们提到过，超级真菌对病人的威胁，主要是它可以引发深部感染甚至中枢神经系统感染。在所有的抗深部真菌感染药中，只有氟康唑和氟胞嘧啶能透过血脑屏障，治疗中枢真菌感染。不幸的是，绝大多数（>90%）的耳念珠菌对氟康唑耐药（30-50% 耐受两性霉素B，5-10% 耐受棘白菌素类）。

到目前为止，对超级真菌的研究探索很多。有些结果模棱两可，有些甚至出现些许冲突。其实这是可以理解的。做过生物实验的人都知道，同一名称的实验在不同时期、不同地点、不同的操作者、甚至不同批次的细胞或试剂，都有可能得到不同的结果。综合而言，真菌可以通过多途径、多因素产生耐药。是多因素合力所致。包括，

1、长期抗真菌药物的使用可以诱发耐药菌株。

统计显示，~50%的感染发病者曾经或正在接受抗真菌药物治疗。

2、物理环境的改变可以加速耐药菌株产生。

一项研究发现，42^oC （模拟高温）下培养真菌、或改变培养液渗透压（2%的山梨糖醇）、或模拟消耗核苷酸（羟基尿，hydroxyurea），均可以诱导真菌染色体重排及DNA片段重复，核型改变。有趣的是，在同样的环境压力下，不同进化支的（真菌）核型变化可以不同。提示环境压力下基因组结构的多变性。

3、突变。ERG11基因序列中检测到12个突变。

ERG11是14α-固醇去甲基酶的基因名称。而唑类药物正是通过抑制14α-固醇去甲基酶而发挥抗菌作用的。突变的ERG11，使药物与 14α-固醇去甲基酶的结合力下降，直接导致药效降低。

4、胞膜中麦角甾醇的结构发生改变。

改变后的结构使两性霉素B与其结合力明显下降。导致耐药发生。

5、耐药菌的外排泵基因CDR1表达增高。

外排泵增多，使菌体内的药物排出增多、浓度下降。耐药性凸显。

6、耐药真菌同敏感菌株比较，其胞壁更厚。

较厚的胞壁使中性粒细胞对它们的杀伤力从50% 下降至24%。同一个研究还发现，耐药菌对上皮细胞的黏附性也更高（31.6% vs 17.8%）。

7、真菌耐药性与传代次数相关。

多次传代（大于10次）的真菌对唑类、米卡芬净（棘白菌素类）, 5-氟胞嘧啶和两性霉素B（多烯类）均表现出耐受性。研究发现，多次传代后，外排泵基因CDR1和14α-固醇去甲基酶基因ERG11的表达分别增加了4倍及8倍。

如何防治？

对大众而言，重要的是如何防治感染。

CDC强调，超级真菌感染发病的防治应该包括控制感染源、确诊、选用有效抗真菌药、对症治疗等综合手段。同时，发现超级真菌的医疗单位要及时上报疫情，以便得到协助诊治，及时有效地救治病患，控制感染扩散。政府及时掌握疫情，制定防控措施。

超级真菌集中出现在医院等处，是一种医源性菌。它在人体或室内物体表面可以存活长达2周，存活时间长就容易发生扩散。在环境及物品表面消毒灭菌的同时，医务人员及病人家属需要勤洗手、衣物消毒，避免成为超级真菌的传播工具。

在用药方面，有文献建议，对感染发病者可以考虑首选 “棘白菌素”或联合使用两种有效的抗真菌药。

目前有几个正在研发的“耳念珠菌”新药，据说临床前试验效果还不错。拭目以待吧。

面临的挑战

虽然已知的超级真菌对健康人没啥威胁，但是，一旦发病，高致死率是个不争的事实。

我国已报道的确诊病例在两位数之内。但是实际上感染的人数应该远超过这个数。因为目前医院的常规检测方法无法把它们与其他念珠菌区别开，容易误诊。

对人类来说，超级真菌是一个新品种。我们对它所知甚少。不清楚为什么在短短的十年内它从地球上的一个点扩散到了除南极洲之外的所有大陆？它会不会继续演化，继而对人类造成更大的威胁？

在应对方面，我们仍面临挑战，诸如：

1. 较难鉴别诊断

2. 医疗单位的警惕性不高。发病者往往是免疫力低下的病人，病情恶化容易被其他原因掩盖。

3. 基层医疗单位缺乏”非“常规的检测设备、技术和人员。比如，质谱分析法、DNA测序或实时PCR等准确率较高的检测方法在基层医疗单位较难实施。

4. 不同进化支的超级真菌对药物的敏感性不同。一旦失去用药的窗口期，超级真菌就会大量繁殖，感染扩散就不可避免。

病源微生物同人类的博弈是此消彼长的动态平衡。面对超级真菌，我们需要“未雨绸缪”，需要“战略上蔑视，战术上重视”。

参考文献

1、Satoh, K; et al. "Candida auris sp. nov., a novel ascomycetous yeast isolated from the external ear canal of an inpatient in a Japanese hospital". Microbiol Immunol. 2009, 53 (1): 41–44.

2、“耳念珠菌”闹得人心慌慌 浙大科学家也在研究神奇真菌“，钱江晚报 2019年04月11日

3、https://en.wikipedia.org/wiki/Candida_auris

4、Forsberg K. et al. “Candida auris: The recent emergence of a multidrug-resistant fungal pathogen”. Medical Mycology, 2019, 57, 1-12

5、Welsh RM. et al., “Insights into the unique nature of the east Asian clade of the emerging pathogenic yeast candida auris.” J of Clin. Microbiology. 2019 57: e0162418

6、Lone SA. & Ahmad A. “Candida auris-the growing menace to global health”. Doi:10.1111/myc.12904，(epub ahead)

 7、Rossato L. & Colombo AL. “Candida auris: what have we learned about its mechanisms of pathogenicity?” Frontiers in Microbiology, Dec. 2018, vol 9, article 3081

8、Bhattacharya S. et al. Gene Duplication Associated with Increased Fluconazole Tolerance in Candida auris cells of Advanced Generational Age. Scientific reports. 2019, 9:5052

9、 Ruiz G et al. Rapid and extensive karyotype diversification in haploid clinical Candida auris isolates. Curr Genet. 2019, doi.10.1007 (epub ahead of print)