抗肠道病毒药物设计和前景展望--

“第三部分：靶向2C解旋酶”

EV71 2C解旋酶的名称来源于其氨基酸序列特征。2C蛋白包含了NTP水解酶中常见的Walker A和Walker B模序以及一个属于SF3解旋酶家族“C模序”。2C蛋白在肠道病毒中是最保守的蛋白质之一，同时也是人们了解最少的蛋白质之一。由于2C蛋白内在的高度不稳定性，2C蛋白难以稳定表达，无法支持结构生物学研究。至今，2C蛋白仍然缺乏高分辨率三维结构数据，阻碍了2C蛋白的功能研究及抑制剂的设计。

生物信息学预测2C蛋白的N端存在一个两亲性alpha螺旋，能够锚定在细胞膜中并招募组装基因组复制复合体。然而2C在复制复合体中的功能尚缺乏直接实验证据的支持。2C蛋白参与病毒复制的间接证据来自病毒复制抑制剂的研究结果。包括Guanidine,HBB, TBZE-029 and MRL-1237等一系列抑制病毒复制药物的作用靶点均定位在2C蛋白。耐药诱导实验发现，耐药突变通常发生在2C的NTP水解酶和解旋酶区域的内部，从而体现了这些模序在病毒复制中的关键作用。然而目前尚不清楚2C的NTP水解酶功能、解旋酶功能与病毒复制之间的关联。2C解旋酶还包括了2个分离的RNA结合区。通常认为，这些RNA结合区介导了肠道病毒基因组非编码区的识别，与病毒基因组复制相关。因此，干扰2C-RNA相互作用的药物是理想的抗病毒药物设计策略。然而，2C-RNA相互作用的结构信息仍然缺失，阻碍了结构导向的药物设计。

   2C蛋白仅包括了~330个氨基酸，然而其功能在病毒的生命周期中至关重要。目前的实验结果表明2C至少参与了病毒脱壳，基因组复制，免疫逃逸和病毒颗粒包装等关键过程。因此，2C蛋白是广谱抗病毒药物设计的理想靶标。要实现这目标，2C高分辨率的结构信息的获得是药物设计不可缺少可前提之一。