饶毅

　　饮食男女，这些很平常的事物，其道理却不简单。比如，对于性别，我们不仅不知道其起源，我们也不完全清楚有性繁殖的必要性，实际上，目前地球上就还存在许多无性繁殖的生物。

　　性的生物学研究是一个很有趣的领域。低等有机体如属于原核生物的细菌就有了性别。不同有机体确定性别有不同方法,从分子基础到生物行为都不是一样的、也有不固定的。有些生物的性别因为温度或者湿度不同而不同,有些雌雄同体,有些生物主要由父亲负责带小孩,等等好奇现象,所以人类的性别及其有关机制和行为都只是万千生物状态的一种。

　　决定男子汉本质的染色体及其怪异特性

　　这里主要介绍男子汉的原理研究。人类世界里，多种文化和社会有较长期的历史对“男子汉”有特别的称呼和解释。不过,对“男子汉”的生物本质的理解还不到50年。虽然对其它生物的性别了解的时间要长一些,可是对人类男性决定的关键Y染色体是到1959年才发现;到2003年，科学家们测出人Y染色体的DNA序列。对男性的基因研究不仅有些结果有趣，还出现过一个科学家在研究过程中敢于承认错误，并继续不断研究的故事，表现出符合一般传统定义的“男子汉” 行为。

　　每个正常人几乎全部遗传信息都存在于细胞核的46条染色体里(线粒体里面还有少量)。这其中44条没有性别差异,称为常染色体，而剩下两条是有性别差异的性染色体:一条是X，一条是Y。女性有两条X (记为XX），男性有一条X，一条Y （XY）。在进化过程中，X和Y是来源于常染色体，最初X和Y没有差别,而以后Y特异化,能够确定雄性,并且以后还从X得到一些基因。所以要简单说，也可以说是男性起源还依赖于女性(而不是圣经上所谓女性来源于男性一根肋骨)，不过，人类用的这套性别系统，不是首先起源于人类、而是几亿年前（在还没有人的时候）起源于低等的动物。

　　人(和哺乳动物)的Y染色体还要其它怪异特性。把Y和其它染色体粗粗比较起来,它好像是一个总要“出人头地”的显性染色体:只要有它，不管有没有X，都是男的。而相比而言，有没有X不能完全确定性别，还要看有没有Y，好象X要看Y的脸色似的。Y染色体又是自私的，它的主要目的是使自己传代，而不太照顾其它染色体。Y的存在只对Y自己重要,而其它染色体却都对集体有积极贡献。包括X在内的所有其它染色体在男女两性都存在,母亲的X染色体既可以传给儿子也可以传给女儿,而只有Y染色体拉帮结派: 只在男性里面有,只从父亲传给儿子。

　　Y是唯一一个对个体生存不必要的染色体，人如果没有X，或者没有其它任何一对常染色体,人出生不了、在胚胎期就会死亡。而没有Y染色体却对个体生存没有关系，比如女性都没有Y，却照样可以健康长寿。其它染色体一般互相依靠，但是它们不依靠Y染色体。

　　Y染色体是最不合群的染色体。所有其它染色体都有遗传物质互换(重组):常染色体44条是配成22对,每对之间有DNA重组。X染色体在女性配对也可以重组。只有Y染色体特殊,它只存在于XY这样的场合,而它却在绝大部分区域不能和X重组。有重组可以使染色体上出现坏的突变后容易被进化选择来淘汰，从而保持染色体的“活力”。可是，在进化过程中，Y染色体为了保持它所特有的决定男性的功能，它的重要区域和X染色体重组率减低到没有，这样Y染色体不能有效地更正错误、不断出现缺损，到现在人类Y染色体除了末端很少一段可以和X染色体重组以外,绝大多数区域的Y染色体都不能和X染色体重组。结果是现代人的Y染色体已经比X染色体小很多了。

　　Y染色体依靠其它染色体、却既不和其它染色体有一样规模的重组、也不顾其它染色体的意见。在一定意义上，可以说Y染色体好象是个寄生虫似的。

　　寻找决定男子汉的基因本质

　　1959年生物学家发现Y染色体决定人（和老鼠）的男性特征后，人们就想知道Y染色体上面有什么特定区域、特定基因是决定男子汉的关键。到1975年，Wachtel等提出Y染色体上有一个组织相容性抗原的基因H-Y和男性决定有关。这个假说流行近10年,到1984年被McLaren等证明是错的。

　　80年代美国麻省理工学院的佩基(David Page)领导的实验室用现代分子遗传学方法寻找确定男性的基因。1986年他们发现Y染色体上一特定小段含有决定男性的基因。1987年他们认为这段里面一个特定的基因ZFY是决定男性的基因。这个结论的关键一步是靠一个病人的情况来确定的。这个病人表征是女的，可是染色体看上去是XY（不是正常女性的XX），原来她的Y染色体有异常：佩基等发现她的Y上面有一小部分缺失,他们推断这个缺失就应该包含了决定男性的基因，因为缺了这样的基因，即使有Y染色体的其它部分，也不能产生男性特征。佩基等在对应于这个缺失段的正常男性Y染色体发现了ZFY基因。这个结果发表后，引起很大兴奋。随后几年，他们和其他一些人在人和其它哺乳类甚至鸟类做了多个实验，结果虽然不能证明，但是和ZFY就是确定哺乳类男性基因的结论是一致的。有许多学校和大小不等的科学会议都请佩基去演讲、介绍他们的工作。

　　在一阵热闹中，澳大利亚的Sinclair实验室1988年有一个和其他人不一样的发现：袋鼠类的ZFY基因不在Y染色体上，而且根本不在性染色体上，而是在常染色体上。这个结果可以是因为ZFY不是确定男性的关键基因，也就是说，佩基提出的得到当时许多结果支持（但没有证明）的结论是不对的。但是，这个结果也可以是因为袋鼠类不用ZFY来确定性别，已知动物性别确定机制在进化过程被发明过好些次，每次机制是可以不同的，比如果蝇的Y染色体没有确定雄性的基因。

　　ZFY到底是不是哺乳类男性的决定基因呢？1990年，澳大利亚女科学家Marshall Graves 和英国的Lovell-Badge两个实验室发现另外一个基因SRY。这个基因最终有多个证据表明是决定男性的基因，比如：如果XY的人其SRY基因一个关键碱基突变，就会变成女性，如果把SRY基因导入本来应该是雌性的老鼠，可以使她变成雄性。

　　那么，佩基的ZFY是怎么回事呢？原来，他们资料来源的病人比较特别，她的Y染色体不仅在佩基1987年看到的区域有缺损，还在另外一个区域有缺损，而后一个区域包含了SRY，她的SRY缺损是变成女性的原因,而佩基1987年发现的ZFY是在另外那个缺损区域,ZFY虽然缺损了,但这不是她变女性的原因。这样一个坏了两段的病人比较少,分析一个区域后就做结论,让研究走了弯路。

　　受挫折以后的男子汉

　　一个被科学界和一般社会重视的结论，被证明是错误的，对科学家来说，一般不是很好受。其后许多年，佩基从学术界邀请的“热门”人物，有相当的降温。

　　但是，佩基并没有退出积极的科学研究前沿。首先，佩基实验室1990年不是坚持错误，而是自己报道出错的原因（两个缺损中他们先扑向了一个错的）。其后，他们开始的其它研究，特别是Y染色体的基因组学研究。从1992年开始,他们发表人类Y染色体的小段图谱,2001年发表全部图谱。

　　2003年6月19日, 佩基实验室和华盛顿大学基因测序中心的合作者们,发表了Y染色体DNA序列及其分析。其中很多有趣和重要的发现。染色体测序的文章对于一般人包括一般生物学家来说,常常没有什么趣味,而Y染色体测序结结果也许是迄今人类基因组测序中结果最有趣的。也可以说这些文章的发表使佩基等科学家从十多年前重大挫折的阴影中走出来了。

　　Y染色体上95%是男性特异区域,里面含和男性有关的基因,通共有156个转录单位,有78个编码蛋白质的基因,最后是27个完全不同的蛋白。约10%的基因是近几百万年才从X染色体移到Y染色体上来,还有20%是更早以前来自于X染色体,其余是一些回文结构。象中文诗词玩文字游戏一样,DNA的回文也是顺过来和倒过去读都是一样的序列。佩基等发现Y染色体的男性特异区域重复有回文结构,这是以前科学家们没有预计到的。在技术上,重复结构给测序带来很多困难。在科学上,这些重复回文结构的发现对于理解Y染色体有很大帮助。

　　我们提到,Y染色体特怪,不和其它染色体进行DNA重组来交换遗传物质的。不重组导致遗传物质缺乏活力,不断积累坏的突变、又不能有效获得好的变化。这是Y染色体不断走向灭亡的主要原因之一。佩基实验室的研究发现:Y染色体重复有许多回文结构的序列,并且这些重复的回文结构有DNA重组能力(具体说叫“基因转换”),Y染色体自己的一段和另外一段之间进行重组,这样靠自我重组来获得活力。这是第一次知道Y染色体在其男性特异区域有重组,以前这段DNA被称为非重组区域,现在也就改名叫男性特异区域了。这个自我重组能力是进化过程中Y用来自救的重要机制。大规模的基因转换在每一代男孩出现,是新发现,而且猜想常染色体和X染色体上说不定也有些区域有基因转换,给其它染色体也可能增加“活力” 。

　　Y染色体的命运：灭顶之灾

　　也许可以把Y染色体比喻成最不懂事的少年。和人类所有的其它染色体相比,Y是最年青的,它也将会是最早消亡的染色体,也就是说:Y是最短命的染色体。

　　在进化过中，动物低等到一定程度以前没有我们人类这样的Y染色体,比如果蝇虽然有Y染色体,它却和人类的Y没有关系,而且也不是决定果蝇性别的原因。果蝇性别是靠比较X染色体和常染色体的比率来确定的。人类所用的Y染色体,是大约三亿一千万年到一亿七千万年前开始和X染色体有不同。那时是在鸟类出现以后。大约一亿七千万到一亿三千万年前,本来用于脑发育的SRY基因被Y染色体窃得,开始被专门用于确定男性。以后因为Y染色体的自私行为,为了保持和巩固男性特异的基因,不断压制这个区域和其它染色体的重组,导致整个重组能力下降,下降以后不能有效更正出问题的DNA,使DNA不断变坏和缩短,而且本来全世界的Y和X比起来就是低于一比三的劣势,能活动的范围小。几个原因综合起来,结果是Y染色体为了男性这一项而固执蛮干,其它基因和序列不断减少,到现在Y和它的”同伴”X染色体比起来大小已经差的很远了:人X上有约一千五百个基因,Y上面不过几十个基因。有朝一日Y染色体会失去决定男性的基因SRY。在有些鼠类动物,事实上SRY基因已经没有了。照它我行我素的行为,可以预计整个Y染色体也可能会消亡。2002年澳大利亚女科学家Marshall Graves推算:人类Y染色体灭亡的时间不出一千万年。

　　佩基等发现Y有自我重组以后,Y染色体灭亡的速度肯定要比以前预计的慢,有位美国男科学家Hawley赶快说:Y染色体消亡是大大夸张的谣言。不过有疑问是:Y的自我重组效率一定能高到成功改变它终将灭亡的下场吗?

　　综合起来,可以比喻说: Y染色体貌似强大,要自己单独决定性别,是因为它实际上“心理”不安,怕灭亡。而Y染色体的不合群、不和X重组、专顾自己的自私行为又正好是它灭亡的原因。Y只好用自我重组来试图挽救自己的命运。

　　不过如果没有SRY或者Y染色体全部消亡后,人类就会免遭男性存在的骚扰吗?如果有人抱这样的希望,可要失望了。预计即使SRY没有以后,会有其它基因来决定男性,而现在的Y染色体没有以后,可以有其它的染色体或者机构来确定男性。所以如果人类能够度过没有Y染色体带来的灾难的话,那将有极大的变化,出现种属变化,也就是说那以后的“人”,和我们现在的人,不是同一种属了。

　　最后得说明,本文对男子汉这样的词汇完全沿用传统定义,需要得到现代男女平等主义者的谅解。说佩基勇于承认错误,而且坚持研究的行为是男子汉的行为,不是暗示女子不会有这样的行为,只不过是作者没有创造新词汇的能力而偷懒借用传统词汇而已。最后附带一个关于比较动物基因组的笑话,说是如果比较DNA序列,那么男人和女人的差别可能要大于男人和男猩猩的差别,不过数量的差别,也许没有质量的差别重要:不在于差多少,而在于差别在哪里。不相信这个说法的男人可以和雄猩猩相处一定时间,如果发觉比和女人相处更容易,发个什么文章、吸引人们的口头引用率可能不会低。


　　Jacobs PA and Strong JA (1959). A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism. Nature 183:302-303.
　　Ford CE, Jones KW, Polant PE, De Almeida JC, Briggs JH (1959). A sex chrosome anomaly in a case gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome). Lancet 1:711-713.
　　Wachtel SS, Ono S, Koo GC, Boyse EA (1975). Possible role for H--Y antigen in the primary determination of sex. Nature 257:235-6.
　　McLaren A, Simpson E, Tomonari K, Chandler P, Hogg H. (1984). Male sexual differentiation in mice lacking H-Y antigen. Nature 312:552-5.
　　Page DC (1986). Sex reversal: deletion mapping the male-determining function of the human Y chromosome. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 51:229-35.
　　Page DC, Mosher R, Simpson EM, Fisher EM, Mardon G, Pollack J, McGillivray B, de la Chapelle A, Brown LG (1987). The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein. Cell 51:1091-104.
　　Sinclair AH, Foster JW, Spencer JA, Page DC, Palmer M, Goodfellow PN, Graves JA (1988). Sequences homologous to ZFY, a candidate human sex-determining gene, are autosomal in marsupials. Nature 336:780-3.
　　Mardon G, Mosher R, Disteche CM, Nishioka Y, McLaren A, Page DC (1989). Duplication, deletion, and polymorphism in the sex-determining region of the mouse Y chromosome. Science 243:78-80.
　　Mardon G, Page DC (1989）. The sex-determining region of the mouse Y chromosome encodes a protein with a highly acidic domain and 13 zinc fingers. Cell 56:765-70.
　　Schneider-Gadicke A, Beer-Romero P, Brown LG, Nussbaum R, Page DC (1989). Human ZFX escapes X inactivation. Cell 57:1247-58.
　　Gubbay J, Collignon J, Koopman P, Capel B, Economou A, Munsterberg A, Vivian N, Goodfellow P, Lovell-Badge R (1990). A gene mapping to the sex-determining region of the mouse Y chromosome is a member of a novel family of embryonically expressed genes. Nature 346:245-50.
　　Page DC, Fisher EM, McGillivray B, Brown LG (1990). Additional deletion in sex-determining region of human Y chromosome resolves paradox of X,t(Y;22) female. Nature 346:279-81.
　　McLaren A (1990). Sexual Sex determination. What makes a man a man? Nature 346:216-7.
　　Foote S, Vollrath D, Hilton A, Page DC (1992). The human Y chromosome: overlapping DNA clones spanning the euchromatic region. Science 258:60-6.
　　Vollrath D, Foote S, Hilton A, Brown LG, Beer-Romero P, Bogan JS, Page DC (1992). The human Y chromosome: a 43-interval map based on naturally occurring deletions. Science 258:52-9.
　　Tilford CA, Kuroda-Kawaguchi T, Skaletsky H, Rozen S, Brown LG, Rosenberg M, McPherson JD, Wylie K, Sekhon M, Kucaba TA, Waterston RH, Page DC (2001). A physical map of the human Y chromosome. Nature 409:943-5.
　　Marshall Graves, JA (2002). The rise and fall of SRY. Trends Genet. 18:259-264 (2002).
　　Skaletsky H, Kuroda-Kawaguchi T, Minx PJ, Cordum HS, Hillier L, Brown LG, Repping S, Pyntikova T, Ali J, Bieri T, Chinwalla A, Delehaunty A, Delehaunty K, Du H, Fewell G, Fulton L, Fulton R, Graves T, Hou SF, Latrielle P, Leonard S, Mardis E, Maupin R, McPherson J, Miner T, Nash W, Nguyen C, Ozersky P, Pepin K, Rock S, Rohlfing T, Scott K, Schultz B, Strong C, Tin-Wollam A, Yang SP, Waterston RH, Wilson RK, Rozen S, Page DC (2003). The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature 423:825-37.
　　Rozen S, Skaletsky H, Marszalek JD, Minx PJ, Cordum HS, Waterston RH, Wilson RK, Page DC (2003). Abundant gene conversion between arms of palindromes in human and ape Y chromosomes. Nature 423:873-6.
　　Willard HF (2003). Tales of the Y chromosome. Nature 423:810-3.
　　Hawley RS (2003). The human Y chromosome: rumors of its death have been greatly exaggerated. Cell 113:825-8.

　　2003年1月23日

　　《南方周末》2003年2月19日以《男子汉：基因本质及灭顶之灾》为题发表删节版


转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自饶毅科学网博客。
链接地址：https://blog.sciencenet.cn/blog-2237-4331.html

上一篇：爱母的化学基础之一
下一篇：居里一家与法国科学院