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lncRNA中的泛癌驱动突变揭示了广泛RNA调控元件的功能重排

已有 319 次阅读 2026-7-5 21:43 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

lncRNA中的泛癌驱动突变揭示了广泛RNA调控元件的功能重排

癌症的发生和发展是由具有正向选择的体细胞突变驱动的，这些突变赋予了细胞生长优势。虽然蛋白质编码的驱动突变已被广泛记录，但超过90%的体细胞突变发生在蛋白质编码区域之外。这些非编码突变的功能影响仍然很大程度上不清楚，然而多方面的证据支持存在许多尚未被发现能够改变适应性的驱动突变。之前的全癌症研究，包括全基因组癌症分析联盟（PCAWG），证实了非编码驱动因素的存在，但由于基因组数量少于3000个，其统计能力有限，从而降低了检测稀有或弱效应驱动因素的能力。

在非编码RNA中，已报道存在改变功能的体细胞突变。除了已确定的TERT启动子调控突变外，小非编码RNA（如U1剪接体RNA）中反复出现的体细胞突变已被证明会破坏RNA-蛋白质相互作用和剪接。这些发现表明，体细胞突变可以靶向非编码RNA的结构和功能元件，从而促进肿瘤发生。

长链非编码RNA（lncRNA）构成了数量最多且功能最多样化的非编码基因组转录本类别。数百种lncRNA在癌症中失调，并在体外和体内促进肿瘤发生。lncRNA被认为通过离散元件的模块化组装发挥作用，包括保守的二级结构和RNA结合蛋白（RBP）的对接位点。最近首次提供了lncRNA可以作为癌症驱动者的系统证据。特别是，基于对3000个肿瘤的有限分析和实验验证，证明了NEAT1的突变可以重塑其核糖核蛋白复合物，促进副染色质小体的形成，从而加速细胞和肿瘤的生长。

为了系统地定义癌症中lncRNA驱动者的景观和机制，Ramnarayanan等人在此分析了迄今为止由10万基因组计划（100kGP）汇编的最大肿瘤基因组集合（图1），该集合包含来自12,631个肿瘤的全基因组序列（WGS）。利用新的群体规模驱动发现流程，识别出121个正选择lncRNA。通过参考独立的功能和临床数据集验证了它们与疾病的关联。至关重要的是，100kGP队列的规模能够将驱动突变直接链接到机制特征，揭示了一个模型，即体细胞突变重新连接致癌lncRNA的功能元件，从而驱动癌症。

图1 在10万基因组计划(100kGP)中大规模发现癌症驱动长链非编码RNA(100kGP)。a. 模型展示长链非编码RNA中的体细胞突变如何通过改变功能元件增加细胞适应性并驱动癌变。b. 三个数据集（100kGP、HMF（哈特威医学基金会）和PCAWG）中肿瘤样本数量（顶部）和单核苷酸变异（SNV，底部）的数量。c. 100kGP肿瘤集合中每种癌症类型的样本数量（上部）和总SNV数量（下部）。d. 功率分析显示检测不同效应大小（前景突变率相对于背景）的驱动长链非编码RNA所需的最小样本数量。e. ExInAtor2和ExInAtorPS驱动发现管道的运行时间比较

参考文献

[1] Sunandini Ramnarayanan, Roofiya Koya, Marta Soszynska-Jozwiak, Marta Szabat, Jack Roban, Sarang Bhutada, Bhavya Dhaka, Tilman Schaefer, Ai Ming Tham, Hugo A. Guillen Ramirez, Francesca Alessandroni, Michela Coan, Artem Baranovskii, Lambert Moyon, Annalisa Marsico, Colm Ryan, Richard S Houlston, Ryszard Kierzek, Elzbieta Kierzek, Rory Johnson. Pan-cancer discovery of driver mutations in long noncoding RNAs reveals widespread functional rewiring of RNA regulatory elements. bioRxiv 2026.06.10.730876; doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.10.730876

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC