​文 ∣ 徐鑫

DNA是遗传信息的载体，RNA是DNA承载信息的传递者。

为了遗传信息的稳定和有序表达，细胞里面DNA和RNA的位置非常重要。

真核细胞中，DNA主要位于细胞核中的染色体上，RNA则主要在细胞质。

因为「庭院深深深几许」，所以「养在深闺人未识」。

但有的时候，DNA和RNA不那么安分，他们跃跃欲出。

「墙里秋千墙外道，墙外行人，墙里佳人笑」。

事实上，DNA和RNA常常溜出自己应该待的地方。

「春色满园关不住，一枝红杏出墙来」。

怎么回事呢？

出墙的DNA

2019年11月21日凌晨，Nature发文报道：大量的癌基因并不在染色体上，而是从染色体上脱落下来，以染色体外DNA，即ecDNA（extrachromosomal DNA）的形式存在¹。

也就是说，本来应该待在染色体上的DNA，从染色体上下来了。

那么，从染色体上逃逸下来的ecDNA到底什么样呢？

ecDNA的特点

其实除了ecDNA，染色体外还有好多DNA存在，如端粒环（small polydispersed DNAs），小多分散DNA元件（small polydispersed DNA elements）等等。

ecDNA早在1965年就被发现了，因为常常成对出现，所以被称为双微体（double minutes，DMs）。

ecDNA的特别之处在于：

• 碱基数大，可达100万到300万；

• 包含一个或多个全场基因和调控元件；

• 光学显微镜可见。

相比之下，人类次短的22号染色体有约5000万对碱基，编码500多个基因。简单推算下，ecDNA能有10-30个基因，所以ecDNA的体量还是蛮大的，

ecDNA是环状的

经典真核生物染色体经由核小体进行折叠压缩，成为染色体的存在形态，而ecDNA则是脱离染色体单独存在的环状DNA分子。

事实上，真核细胞中的线粒体也存在DNA，而且线粒体DNA也是环状的。

而原核生物中存在的质粒也是环状DNA。

但是线粒体的DNA只有16569个碱基对，原核生物的质粒大小也差不多。

ecDNA以100-300万个碱基对成环，是非常庞大的DNA环。

ecDNA拷贝数高

肿瘤细胞中ecDNA的拷贝数相比于正常细胞高几十甚至几百倍。这给癌基因的高表达提供了转录（从DNA到RNA）和翻译（从RNA到蛋白质）的基础。

ecDNA的染色质高度开放

拷贝数高并不是高表达的充分条件。染色质的开放程度才是。

ecDNA的染色质是高度开放的，所以轻松实现高表达。

ecDNA负载的癌基因的高表达可能促进了癌症的发生发展。

环状结构产生新的基因调控回路

在DNA的三维空间当中，折叠会使一些原本在二维序列中彼此远离的序列之间发生相互作用，进而调控基因表达。

距离越近，作用越大，调控越强。

一个最极端的例子是编码核糖体RNA的DNA，它们位于不同的染色体上。

但是在细胞核内，这些核糖体DNA空间结构彼此接近，组成了细胞核中最明显的结构：核仁。

ecDNA的环状结构把原本相距很远的DNA片段连接到了一起，从而产生了新的调控通路。

就像河北人刘备，山西人关羽，山东人诸葛亮，他们走到一起，就三分天下了。

折叠能让不同的基因组团表达，从而产生竞争优势。

ecDNA存在于多种肿瘤之中

那么，到底哪些肿瘤中存在ecDNA呢？

研究人员检测了超过3212个肿瘤样本，涵盖近30种肿瘤，发现ecDNA存在于多种肿瘤，排名前十的分别是：神经胶质瘤，骨肉瘤，食管癌，卵巢癌，膀胱癌，肺癌，头颈癌，乳腺癌，胃癌，宫颈癌²。

另外，超过三分之一的复发性肿瘤中存在ecDNA。

有趣的是，血液肿瘤中不含有ecDNA。

为什么血液肿瘤中不含有ecDNA呢？

血液肿瘤和ecDNA含量很高的实体瘤有个主要的区别，就是血液肿瘤中很多的染色体易位。

染色体易位能产生新的基因调控回路，比如在慢性粒细胞白血病中，BCR和ABL融合产生BCR-ABL。这和ecDNA中形成的新的基因调控回路似乎是一回事。

所以是不是可以这样理解，血液肿瘤有更好的办法扩增自己，就不需要通过ecDNA这种方式了？

ecDNA上的癌基因

那么，ecDNA上到底有哪些癌基因呢？

排名前十位的分别是：MDM2，MYC，EGFR，CDK4，ERBB2, SOX2，TERT，CCND1，E2F3，CCNE1。

出墙的RNA

2020年9月，美国加州大学圣地亚哥分校Zhong Sheng课题组发现，细胞表面存在RNA！他们因此将这种RNA命名为膜相关胞外RNA（membrane-associated extracellular RNAs，maxRNAs）³。

这些RNA是基因组编码的，没有封装在任何囊泡里面，也不会轻易从细胞表面脱落。

我们原来一直以为细胞表面是脂类，蛋白，多糖。现在，RNA也来凑热闹了。

要知道，针对主要分子DNA，RNA和蛋白都有相应的酶，而负责RNA降解的RNA酶是细胞中含量最多，也最稳定的。

细胞对RNA充满了警惕，因为RNA一旦进入细胞，就会表达。相比之下，DNA都没有那么危险。

所以类似新冠这种RNA病毒，通过复杂的机制突破细胞膜这堵高墙。

既然如此，细胞表面RNA有什么样的功能呢？

细胞表面分子常常同细胞间联系，细胞与环境之间的联系密切相关。细胞表面RNA是不是也有类似的作用？

DNA和RNA的围城

待在自己应该待的地方，《周易》中叫做「当位」。

《周易》倒数第二卦（63卦）水火《既济》中，每一个位置都「当位」。

最后一卦（64卦）火水《未济》中，每一个位置都不「当位」。

火水《未济》是最后一卦。

「有过物者必济，故受之以《既济》。物不可穷也，故受之以《未济》，终焉」。

事物不可穷尽，以《未济》结尾。

也许，DNA和RNA的出墙，不在其位，才孕育了无限生机。

参考文献：

1. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Wu S, et al. Nature. 2019 Nov;575(7784):699-703.

2. Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers. Kim H et al. Nat Genet.2020 Sep;52(9):891-897.

3. Natural display of nuclear-encoded RNA on the cell surface and its impact on cell interaction. Huang et al. Genome Biol. 2020Sep 10;21(1):225.

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