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出墙的不仅是红杏,还有DNA和RNA 精选

已有 4158 次阅读 2020-10-31 16:07 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

​文 ∣ 徐鑫

DNA是遗传信息的载体,RNA是DNA承载信息的传递者。

为了遗传信息的稳定和有序表达,细胞里面DNA和RNA的位置非常重要。

真核细胞中,DNA主要位于细胞核中的染色体上,RNA则主要在细胞质。

因为「庭院深深深几许」,所以「养在深闺人未识」。

但有的时候,DNA和RNA不那么安分,他们跃跃欲出。

「墙里秋千墙外道,墙外行人,墙里佳人笑」。

事实上,DNA和RNA常常溜出自己应该待的地方。

「春色满园关不住,一枝红杏出墙来」。

怎么回事呢?

出墙的DNA

2019年11月21日凌晨,Nature发文报道:大量的癌基因并不在染色体上,而是从染色体上脱落下来,以染色体外DNA,即ecDNA(extrachromosomal DNA)的形式存在1

也就是说,本来应该待在染色体上的DNA,从染色体上下来了。

那么,从染色体上逃逸下来的ecDNA到底什么样呢?

ecDNA的特点

其实除了ecDNA,染色体外还有好多DNA存在,如端粒环(small polydispersed DNAs),小多分散DNA元件(small polydispersed DNA elements)等等。

ecDNA早在1965年就被发现了,因为常常成对出现,所以被称为双微体(double minutes,DMs)。

ecDNA的特别之处在于:

  • 碱基数大,可达100万到300万;

  • 包含一个或多个全场基因和调控元件;

  • 光学显微镜可见。

相比之下,人类次短的22号染色体有约5000万对碱基,编码500多个基因。简单推算下,ecDNA能有10-30个基因,所以ecDNA的体量还是蛮大的,

ecDNA是环状的

经典真核生物染色体经由核小体进行折叠压缩,成为染色体的存在形态,而ecDNA则是脱离染色体单独存在的环状DNA分子。

事实上,真核细胞中的线粒体也存在DNA,而且线粒体DNA也是环状的。

而原核生物中存在的质粒也是环状DNA。

但是线粒体的DNA只有16569个碱基对,原核生物的质粒大小也差不多。

ecDNA以100-300万个碱基对成环,是非常庞大的DNA环。

ecDNA拷贝数高

肿瘤细胞中ecDNA的拷贝数相比于正常细胞高几十甚至几百倍。这给癌基因的高表达提供了转录(从DNA到RNA)和翻译(从RNA到蛋白质)的基础。

ecDNA的染色质高度开放

拷贝数高并不是高表达的充分条件。染色质的开放程度才是。

ecDNA的染色质是高度开放的,所以轻松实现高表达。

ecDNA负载的癌基因的高表达可能促进了癌症的发生发展。

环状结构产生新的基因调控回路

在DNA的三维空间当中,折叠会使一些原本在二维序列中彼此远离的序列之间发生相互作用,进而调控基因表达。

距离越近,作用越大,调控越强。

一个最极端的例子是编码核糖体RNA的DNA,它们位于不同的染色体上。

但是在细胞核内,这些核糖体DNA空间结构彼此接近,组成了细胞核中最明显的结构:核仁。

ecDNA的环状结构把原本相距很远的DNA片段连接到了一起,从而产生了新的调控通路。

就像河北人刘备,山西人关羽,山东人诸葛亮,他们走到一起,就三分天下了。

折叠能让不同的基因组团表达,从而产生竞争优势。

ecDNA存在于多种肿瘤之中

那么,到底哪些肿瘤中存在ecDNA呢?

研究人员检测了超过3212个肿瘤样本,涵盖近30种肿瘤,发现ecDNA存在于多种肿瘤,排名前十的分别是:神经胶质瘤,骨肉瘤,食管癌,卵巢癌,膀胱癌,肺癌,头颈癌,乳腺癌,胃癌,宫颈癌2

另外,超过三分之一的复发性肿瘤中存在ecDNA。

有趣的是,血液肿瘤中不含有ecDNA。

为什么血液肿瘤中不含有ecDNA呢?

血液肿瘤和ecDNA含量很高的实体瘤有个主要的区别,就是血液肿瘤中很多的染色体易位。

染色体易位能产生新的基因调控回路,比如在慢性粒细胞白血病中,BCR和ABL融合产生BCR-ABL。这和ecDNA中形成的新的基因调控回路似乎是一回事。

所以是不是可以这样理解,血液肿瘤有更好的办法扩增自己,就不需要通过ecDNA这种方式了?

ecDNA上的癌基因

那么,ecDNA上到底有哪些癌基因呢?

排名前十位的分别是:MDM2,MYC,EGFR,CDK4,ERBB2, SOX2,TERT,CCND1,E2F3,CCNE1。

出墙的RNA

2020年9月,美国加州大学圣地亚哥分校Zhong Sheng课题组发现,细胞表面存在RNA!他们因此将这种RNA命名为膜相关胞外RNA(membrane-associated extracellular RNAs,maxRNAs)3

这些RNA是基因组编码的,没有封装在任何囊泡里面,也不会轻易从细胞表面脱落。

我们原来一直以为细胞表面是脂类,蛋白,多糖。现在,RNA也来凑热闹了。

要知道,针对主要分子DNA,RNA和蛋白都有相应的酶,而负责RNA降解的RNA酶是细胞中含量最多,也最稳定的。

细胞对RNA充满了警惕,因为RNA一旦进入细胞,就会表达。相比之下,DNA都没有那么危险。

所以类似新冠这种RNA病毒,通过复杂的机制突破细胞膜这堵高墙。

既然如此,细胞表面RNA有什么样的功能呢?

细胞表面分子常常同细胞间联系,细胞与环境之间的联系密切相关。细胞表面RNA是不是也有类似的作用?

DNA和RNA的围城

待在自己应该待的地方,《周易》中叫做「当位」。

《周易》倒数第二卦(63卦)水火《既济》中,每一个位置都「当位」。

最后一卦(64卦)火水《未济》中,每一个位置都不「当位」。

火水《未济》是最后一卦。

「有过物者必济,故受之以《既济》。物不可穷也,故受之以《未济》,终焉」。

事物不可穷尽,以《未济》结尾。

也许,DNA和RNA的出墙,不在其位,才孕育了无限生机。

参考文献:

  1. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Wu S, et al. Nature. 2019 Nov;575(7784):699-703.

  2. Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers. Kim H et al. Nat Genet.2020 Sep;52(9):891-897.

  3. Natural display of nuclear-encoded RNA on the cell surface and its impact on cell interaction. Huang et al. Genome Biol. 2020Sep 10;21(1):225.

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