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122 接种Vero细胞生产的疫苗不会致癌 精选

已有 3398 次阅读 2020-6-6 20:57 |个人分类:狂犬病疫苗|系统分类:科普集锦

我们知道接种乙肝疫苗可以预防乙肝病毒引起的肝癌,HPV疫苗可以预防相关HPV病毒引起的宫颈癌,前列腺癌疫苗对前列腺癌有治疗作用。最近,有多位博友问我接种Vero细胞狂苗是不是致癌,而且博友们向我提供了部分文章,仔细一看这些专家均是“综述类专家”,自己从没有做过这方面的研究,在文章里大谈Vero细胞的潜在风险,当然最终要的还是说Vero细胞有潜在的致瘤性或者致癌性,这一个“潜在”,不明真相的人看了,第一印象就是Vero细胞可能致癌,或者在特定条件下致癌,这让很多接种Vero细胞狂苗的人非常恐惧,接种疫苗,本是预防了狂犬,接种后反而担心癌症。难道证明Vero细胞是否具有致癌性就那么难吗?这完全可以用试验来证实,而且已经有一线国内的科学家用实验证实250代以内的Vero细胞无论在体内还是体外均无致瘤性,据我所知,目前国内外生产疫苗的Vero细胞代次还没有哪家公司超过200代,多数均在160代以内。由于Vero细胞是传代细胞,理论上上可以无限传代下去,至于300代、1000代等以后是否具有制瘤性,目前无试验报道,当然这种试验做起来也没有意义,现实中没有哪家企业会把Vero细胞扩增到300代、1000代再来接种病毒,制备相应的疫苗。所以我们可以肯定的是Vero细胞在全球已知批准生产疫苗的代次下,生产的疫苗绝对不会致癌,就不存在“潜在”。

目前中国市场上的狂犬病疫苗都属于细胞培养疫苗,但不同厂家生产疫苗所用的细胞是不同的,主要有地鼠肾细胞、鸡胚细胞和Vero细胞。

这些细胞中,前2种细胞都是正常细胞,有固定的寿命,在体外环境中可传代的代次有限,对培养条件的要求较高,因此用于生产疫苗的成本较高。而Vero细胞是永生型细胞,繁殖能力强,寿命极长,传代次数基本没有限制。理论上,如果这种细胞超过一定的细胞代次(反正很高),用这种超过一定代次的细胞生产的疫苗(实际生产,代次是有严格的限定),如果混杂有超过规定数量的该细胞的组分(主要是DNA), 则有潜在的致癌危险,当然现实中,细胞的代次是控制在已知不致癌的代次以内,就是为了排除潜在的致癌风险。想想,WHO、美国、欧盟和中国政府怎么可能让一个有潜在致癌性的产品上市呢?绝对不可能,上市的Vero细胞疫苗肯定都是不致癌的。

根据世界各地数以十亿计的人实际使用Vero细胞生产的各类疫苗后的结果分析,该细胞实际上也相当安全,并无致癌的确切证据。但在理论上它,细胞传到无限代次以后有潜在的致癌风险。而二倍体细胞、地鼠肾细胞、鸡(鸭)胚细胞等则即使在理论上也与致癌性毫无关系,用于生产疫苗时不必规定限制传代次数和DNA残余含量,至少在理论上比Vero细胞更安全。

美国对疫苗的监管是世界最严格的,2009年9月美国首次批准以Vero细胞生产的疫苗上市——赛诺菲巴斯德公司以Vero细胞生产的活天花疫苗上市。2012年8月美国批准 GSK公司生产的DTaP-HepB-IPV联合疫苗上市,其中IPV是利用Vero细胞生产。在2013年5月,FDA已经批准IntercellBiomedical (Livingston, United Kingdom)公司生产灭活Vero细胞日本乙型脑炎疫苗上市销售,这也表明,多年来FDA通过科学评估,已经认可Vero细胞生产疫苗是安全的。该疫苗接种人群是2月龄-16周岁,共接种2剂。随后,2013年6月美国批准MERK公司以Vero细胞生产的口服4价轮状病毒疫苗上市。

中国从大约20年前开始认可WHO和欧洲的标准,允许用Vero细胞生产的疫苗进口或在国内生产。但2010年以来,中国提高了Vero细胞疫苗中DNA残留量的检测标准。《中国药典》2010版规定狂犬病疫苗DNA残留量应不高于100pg/剂(即0.1 ng),此标准比欧洲和WHO标准(10ng)提高了100倍。

法国维尔博狂犬病疫苗是用Vero细胞生产的,因此从未进入过美国市场。该疫苗从将近20年前就开始进入中国。由于2010年中国提高了DNA残留的检测标准,维尔博疫苗近几年不得不退出中国市场。

目前中国市场上绝大部分狂犬病疫苗是在国内用Vero细胞生产的,是按2010年版《中国药典》规定的新标准生产的。

Vero细胞系是1962年从正常非洲绿猴肾组织培养出来的,传代到113代提交给ATCC(美国模式培养物集存库)保存,传到121代在ATCC建库,传到124代在法国梅里埃研究院建立WHO的细胞库。如今WHO的Vero细胞库保存在美国ATCC和欧洲ECACC (欧洲细胞培养收集中心),主细胞库是134代,用于生产的最大工作细胞代次是150代。研究显示,Vero细胞直到169代仍没有致癌性。经全球10个实验室的联合鉴定,显示该细胞在不超过169代时可满足WHO有关连续细胞系用于生物制品的生产要求。北京生物制品研究所的研究人员已经用试验证明Vero细胞传代到250代无致瘤性。

如果用Vero细胞系进行病毒增殖,《欧洲药典》第6版和WHO都规定,在每1个人用剂量的疫苗中,残留宿主细胞DNA含量不应高于10ng。在欧洲和亚洲总共有数十亿人次在数十年间使用过用Vero细胞生产的各种疫苗(包括狂犬病疫苗)。对使用记录的统计分析结果证明:在限定传代次数和DNA残余含量的前提下,Vero细胞在实际上与对照相比并不增加致癌性。用该细胞生产的疫苗实际上是安全的,不会致癌。

WHO多年来一直支持用Vero细胞生产多种疫苗。WHO不久前仍正式肯定并推荐用Vero细胞生产疫苗。WHO有一段时间曾将该细胞DNA残留量的标准提高到100pg/剂,结果立即造成世界上相关疫苗的价格上涨甚至造成严重的市场短缺。综合权衡利弊,WHO近年又将DNA残留的标准仍恢复到原来的标准10ng/剂,认为这样做利大于弊。

中国每年狂犬病疫苗的用量是1千万人份以上,而且需求最多的是农民。中国许多人连相对较便宜的Vero细胞疫苗都买不起。除了用Vero细胞,用其他的细胞也不可能生产出市场需要的那么多疫苗。所以对Vero细胞仅仅在理论上存在、未得到实际数据验证的致癌风险不宜过分强调。

 

此博文是在我导师严家新研究员博文《狂犬病疫苗会致癌吗?》(http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-560412.html)的基础上整理而成,部分内容有所更新,在此表示感谢。

参考:1. http://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/GRADE/je-child.html

2. http://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/GRADE/je-child.pdf

3.http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/B/excipient-table-2.pdf

4.李爱灵,王红燕,张月兰等.Vero细胞传代过程中致瘤性的检测[J].中华微生物学和免疫学杂志,2011,31(5):456

5.http://www.answers.com/topic/vero-cell

 




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3 黄永义 杨顺楷 郭文炎

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