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前沿 | 小分子探针与信号转导

已有 781 次阅读 2020-9-29 09:48 |系统分类:科研笔记

化学生物学(chemical biology)是 20 世纪90年代发展起来的一门以研究生命的复杂体系为目标,通过化学、生物学、医学和其他相关学科的合作,发展生物相容反应、标记探测方法、活性小分子探针等新技术,系统地探索和阐明从一个信号通路到信号网络,最终到整个生命体系的分子过程的新兴学科。虽然我国化学生物学研究起步较晚,但近年来取得了长足的进步。


《小分子探针与信号转导》一书汇集了国家自然科学基金委员会重大研究计划“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”(2007~2016 年)的主要研究成果。它反映了我国化学生物学研究队伍已经形成了自己的体系和特色,也反映了我国广大化学生物学研究工作者追赶国际前沿的步伐。

 

化学家在生命体系的研究中有过漫长的探索过程。1994年创刊的Chemistry& Biology(2016 年正式更名为 Cell Chemical Biology),标志着一个化学和生物学交叉融合的新的学科的诞生。我国化学家和生物学家合作研究也有很好的传统。国家基金委从推动和促进我国科学技术跨越式发展的战略高度出发,在20世纪初启动了重大研究计划,多次研讨了化学生物学的国内外研究进展,凝练科学问题,最终聚焦在生命活动中的基本单元——细胞及其复杂的信号转导网络。细胞中的各种信号转导过程决定了细胞的命运,也直接关系到正常的生理过程和疾病的病理过程,针对“细胞是如何进行信号转导的”这一重大科学问题,化学生物学研究有着巨大的空间,并由此确定了以化学小分子探针为工具,通过对信号转导通路的探测、监控,以达到解析这一复杂生命网络的内部结构和功能的目的。2007 年,“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划正式立项并启动,这也推动了教育部、中国科学院和国家基金委把化学生物学正式列入化学二级学科。

区别于传统的药物化学研究和药理学研究,也区别于传统的生物化学研究和细胞生物学研究,本项重大研究计划搭建了一个以研究“信号转导”这个科学问题为中心的多学科合作平台,成为吸引相关化学家、生物学家和医学家参加的研究共同体。


《小分子探针与信号转导》中我们高兴地看到:从天然产物中发现的腺花素(adenanthin)发展成为对白血病细胞中调控基因表达和细胞分化的分子探针,发现腺花素的细胞内效应目标蛋白是过氧化物还原酶 peroxiredoxin PrdxⅠ和 PrdxⅡ,提出peroxiredoxin可作为一个新的抑制白血病细胞分化的分子靶点;在合成化合物中发现了新型自吞噬抑制剂 Spautin-1,发现其可抑制去泛素酶 USP10 和 USP13,促进 Vps34 复合物和 p53 蛋白的降解,Spautin-1 成为研究细胞自吞噬的重要探针工具。同时,利用小分子探针标记和“垂钓”目标蛋白的各种化学方法也得到了发展,近红外光激活和“化学脱笼”激活被外界称为激活和研究目标蛋白的“诱人”技术;过去生物正交化学仅用于活细胞体系的化学成键反应,现在也用于化学键断裂反应。发展的新的高分辨、多参数成像分析研究平台提供了细胞信号转导相关蛋白的信息,同时更准确有效地获取和分析了细胞中单分子动态变化的信息。表观遗传学的研究是生物学研究的热点和前沿,我国的化学生物学研究也在这一领域做出了贡献。修饰核酸的检测技术是目前表观遗传学研究的重要内容,用化学小分子识别修饰核酸是一个重要方向,卤代铵盐衍生物可高选择性识别 DNA 链中的 5mC,区分5mC 和 5hmC、5-醛基胞嘧啶,有望融合下一代测序方法为表观遗传学和肿瘤疾病诊断的相关研究提供有力的工具。同时,科学家也研究了 RNA 表观遗传靶酶,继而借助化学探针研究了调节信使 RNA 上 m 6 A 的动态修饰过程,为揭示 m 6 A 修饰与细胞可塑性的信号转导关联途径提供了有别于传统遗传学的创新工具。在本书中我们还展示了信号转导的新途径和新网络,以及由此开发的潜在的治疗剂。S. Schreiber 早年在憧憬化学生物学的发展时,提出用小分子探针系统地研究生命体系,做到 1 种化合物调控 1 个基因(one compound,one gene)。今天,我国科学家已经能够用 4 种化合物代替细胞重编程 4 个调控基因,使得成纤维细胞转化为诱导多功能干细胞(iPS)。我国化学生物学的研究成果得到越来越多的国际同行的认可和重视。


通过全体科学家的不懈努力,本项重大研究计划取得了重大进展。本书把取得的成果分成四个部分(四篇)以飨读者:

01

第一篇


用于细胞信号转导过程研究的分子探针(统稿:雷晓光,北京大学)。

02

第二篇


探测细胞信号转导过程的新技术和新方法(统稿:张艳,南京大学)。

03

第三篇


基于化学探针的细胞信号转导研究(统稿:伊成器,北京大学)。

04

第四篇


基于信号转导途径的药物靶标和先导化合物发掘(统稿:杨财广,中国科学院上海药物研究所,中国科学院大学)。





全书总统稿人:陈鹏(北京大学)、张艳(国家自然科学基金委员会);


全书总负责人:张礼和(北京大学医学部),陈拥军(国家自然科学基金委员会)。


每章作者列于相应各章末。





这一研究项目前后共有数百人参加,他们在项目过程中付出了大量心血和劳动。“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”从立项到实施,从遴选项目到总结成果,采取了基于广泛调研的顶层设计,这样既可以集思广益,又能组织攻关。指导专家组、管理专家组及秘书组在项目组织和实施过程中做出了重要贡献。

 

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张礼和 等 著

北京:科学出版社,2020.7

ISBN 978-7-03-065193-8

责任编辑:李明楠 高微 


《小分子探针与信号转导》内容简介


“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划是国家自然科学基金委员会从推动和促进我国科学技术跨越式发展的战略高度出发,于2007年启动的第一个面向化学生物学领域的重大研究计划。经过严格的同行评议筛选,共有来自全国19个省、自治区、直辖市的160个项目获得了资助,涉及数学物理、化学、生命、工程与材料、信息和医学等六个学部。通过全体项目科学家的不懈努力,该重大研究计划以小分子探针为主要工具,对细胞信号转导中的重要分子事件和机理进行了深入的研究,尤其是在细胞命运调控、糖脂代谢、多能性维持与重编程及一系列经典信号转导通路的研究中取得了突破性进展。揭示了细胞增殖、分化、凋亡、迁移及重编程等生命过程的分子机制,解析了其与细胞信号转导通路和表观遗传调控的关系,并获得了特异干预和调控相应过程的靶向分子,实现了既定科学目标,于2015年圆满结束,并在国家自然科学基金委员会组织的结题验收中被评为优秀。


本书目录


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目录
前言
第一篇 用于细胞信号转导过程研究的分子探针
第1章 基于天然产物化学合成的细胞信号转导探针 3
1.1 引言 3
1.2 研究进展与成果 4
1.2.1 天然产物分子探针引导的化学生物学研究工作案例 6
1.2.2 功能导向的天然产物合成促进药物创新 9
1.2.3 天然产物生理活性机制研究促生新机制和新概念 13
1.3 讨论与展望 15
1.3.1 培植适宜于交叉融合研究的文化土壤 16
1.3.2 变革科学家知识结构和教育方式 16
1.3.3 发掘具有中国特色和影响力的生理药理活性天然产物研究素材 17
1.3.4 加强基础教育训练和人才储备 17
参考文献 18
第2章 靶向细胞自噬通路的小分子探针 21
2.1 引言 21
2.2 研究进展与成果 24
2.2.1 自噬调控化合物筛选 24
2.2.2 MBCQ对自噬的抑制效应 25
2.2.3 MBCQ构效关系研究 30
2.2.4 MBCQ抑制自噬相关的细胞死亡 35
2.2.5 探究MBCQ抑制自噬的作用机理 35
2.2.6 MBCQ系列小分子抑制自噬的应用研究 47
2.3 讨论与展望 49
参考文献 51
第3章 化学遗传学与小分子库 54
3.1 引言 54
3.2 研究进展与成果 55
3.2.1 CypA简介 55
3.2.2 文献报道的CypA配体(抑制剂和激动剂) 56
3.2.3 一种创新的CypA配体(抑制剂)化合物库 57
3.2.4 一种创新的CypA配体(激动剂)化合物库 60
3.2.5 CypA配体(激动剂)作用位点和机制研究 62
3.2.6 CypA配体(抑制剂)介导的非小细胞肺癌新信号转导通路 64
3.3 讨论与展望 73
参考文献 75
第4章 蛋白质与多肽的化学合成 79
4.1 引言 79
4.2 研究进展与成果 81
4.2.1 蛋白质化学合成方法的发展 81
4.2.2 蛋白质翻译后修饰 88
4.2.3 蛋白多肽药物 97
4.2.4 镜像蛋白质 102
4.3 讨论与展望 106
参考文献 110
第5章 核酸探针分子 117
5.1 引言 117
5.2 研究进展与成果 119
5.2.1 核酸特殊表观遗传修饰的测定 119
5.2.2 高选择性靶向四链核酸性的化学小分子设计筛选及调控 125
5.2.3 端粒相关蛋白相互作用 130
5.2.4 利用化学小分子和RNAi策略研究cADPR介导的钙信号通路 134
5.3 讨论与展望 139
参考文献 140
第6章 聚糖分子探针的合成与应用 143
6.1 引言 143
6.2 研究进展与成果 144
6.2.1 聚糖的化学合成 144
6.2.2 聚糖探针的应用 148
6.3 讨论与展望 152
参考文献 152
第7章 非天然氨基酸探针 154
7.1 引言 154
7.2 研究进展与成果 157
7.2.1 基因编码发展蛋白质标记新方法 158
7.2.2 基因编码非天然氨基酸核磁探针 160
7.2.3 非天然氨基酸探针在病毒疫苗研究领域的应用 163
7.2.4 非天然氨基酸探针用于抗体药物偶联物制备 170
7.2.5 基因编码非天然氨基酸探针研究模拟金属蛋白酶 177
7.3 讨论与展望 187
参考文献 190
第二篇 探测细胞信号转导过程的新技术和新方法
第8章 单分子检测 195
8.1 引言 195
8.2 研究进展与成果 197
8.2.1 单分子显微成像系统 197
8.2.2 活细胞体系单分子荧光标记新方法 201
8.2.3 高通量单分子定位和追踪算法 203
8.2.4 蛋白激活和转运的新模式与新机制 205
8.3 讨论与展望 219
8.3.1 发展具有更高特异性和光学稳定性的荧光探针及内源蛋白标记方法 219
8.3.2 发展兼具高空间和时间分辨率的超分辨显微成像技术 220
8.3.3 发展细胞内和活体组织的3D单分子荧光成像方法 220
8.3.4 发展更加精确可靠的单分子数据分析方法 221
8.3.5 发展光学成像与谱学相结合的方法 221
参考文献 222
第9章 单细胞分析 226
9.1 引言 226
9.2 研究进展与成果 229
9.2.1 基于小分子探针的单细胞成像技术 229
9.2.2 微流控芯片辅助的单细胞分析技术 235
9.2.3 基于小分子探针的流式细胞分析技术 239
9.2.4 借助电化学技术的单细胞分析方法 242
9.3 讨论与展望 244
参考文献 246
第10章 基因组测序与分析 251
10.1 引言 251
10.2 研究进展与成果 254
10.2.1 基于微流控芯片的单细胞全基因组异质性研究 255
10.2.2 基于微流控芯片的单细胞全转录组异质性研究 258
10.2.3 针对微量细胞样品的染色质免疫沉淀测序技术的研发 259
10.2.4 单细胞环形RNA与线性RNA的同时检测技术的研发 261
10.3 讨论与展望 263
参考文献 268
第11章 化学分子介导的蛋白质靶向降解 271
11.1 引言 271
11.1.1 通过降低细胞内目标蛋白的含量抑制蛋白质活性 271
11.1.2 化学分子介导蛋白质的靶向降解策略简介 271
11.1.3 化学分子介导蛋白质的靶向降解策略研究进展 273
11.2 研究进展与成果 275
11.2.1 神经退行性疾病及相关重要病理蛋白 275
11.2.2 化学分子介导Tau蛋白的靶向降解 275
11.2.3 化学分子介导TDP-43蛋白的靶向降解 291
11.3 讨论与展望 296
参考文献 299
第12章 金属离子探针与检测 301
12.1 引言 301
12.2 研究进展与成果 302
12.2.1 化学小分子类金属离子探针的开发 302
12.2.2 基于核酸的金属离子探针的开发 312
12.2.3 基于纳米材料的金属离子探针的开发 313
12.2.4 蛋白质水平的金属离子探针的开发 313
12.2.5 全细胞水平的金属离子探针的开发 315
12.3 讨论与展望 323
参考文献 324
第13章 荧光传感与光调控 329
13.1 引言 329
13.2 研究进展与成果 331
13.2.1 监测细胞代谢的遗传编码荧光探针 331
13.2.2 大分子光开关 337
13.2.3 基于光诱导成键反应的化学探针及光调控开关 341
13.3 讨论与展望 347
13.3.1 光化学生物学的前沿研究方向和挑战 347
13.3.2 光遗传学的前沿研究方向和挑战 349
13.3.3 遗传编码荧光探针的前沿研究方向和挑战 350
参考文献 351
第14章 荧光蛋白与超分辨成像 356
14.1 引言 356
14.2 研究进展与成果 358
14.2.1 单体光转换荧光蛋白的开发 358
14.2.2 光开关荧光蛋白的开发与应用 360
14.2.3 新型超分辨成像技术—SIMBA 368
14.2.4 冷冻光电关联成像 369
14.3 讨论与展望 371
参考文献 374
第三篇 基于化学探针的细胞信号转导研究
第15章 白血病细胞分化的分子机制与小分子干预 379
15.1 引言 379
15.1.1 白血病与化学生物学 379
15.1.2 天然产物与白血病化学生物学 381
15.2 研究进展与成果 383
15.2.1 腺花素诱导AML细胞分化 383
15.2.2 腺花素的构效关系和分子探针的合成 385
15.2.3 腺花素靶向过氧化物还原酶Ⅰ/Ⅱ 386
15.2.4 Prdx Ⅰ/Ⅱ是腺花素诱导白血病细胞分化的有效靶标 388
15.2.5 腺花素靶向Prdx Ⅰ/Ⅱ诱导白血病细胞分化的信号机制 389
15.3 讨论与展望 390
15.3.1 ent-Jungermannenone C以与腺花素相似的机制诱导AML细胞分化 391
15.3.2 以Prdx Ⅰ为靶标发现新的诱导AML细胞分化的新化合物 391
15.3.3 腺花素靶向Prdx Ⅰ/Ⅱ的抗肿瘤效应的拓展 392
参考文献 393
第16章 细胞可塑性的调控机制研究 395
16.1 引言 395
16.2 研究进展与成果 397
16.2.1 细胞有丝分裂的化学生物学研究 397
16.2.2 细胞命运抉择可塑性的化学生物学研究 403
16.3 讨论与展望 405
参考文献 407
第17章 靶向Wnt信号通路的小分子调节剂 410
17.1 引言 410
17.2 研究进展与成果 412
17.2.1 NC043 412
17.2.2 HLY78 429
17.3 讨论与展望 435
参考文献 437
第18章 细胞的糖脂代谢 439
18.1 引言 439
18.1.1 胆固醇代谢平衡的调控 439
18.1.2 内质网应激与糖脂代谢平衡 440
18.2 研究进展与成果 441
18.2.1 揭示胆固醇代谢过程的调控机制 442
18.2.2 揭示IRE1α通路在糖脂代谢调控中的作用机制 444
18.2.3 系列成果:溶酶体与过氧化物酶体形成膜接触介导胆固醇转运 446
18.2.4 系列成果:新的胆固醇修饰蛋白筛选鉴定及功能 454
18.2.5 系列成果:SCAP-SREBP途径特异性抑制剂的发现及其机理与功能研究 462
18.3 讨论与展望 483
18.3.1 溶酶体与过氧化物酶体形成膜接触介导胆固醇转运 484
18.3.2 胆固醇修饰SMO的调控及功能模型 485
18.3.3 白桦酯醇是SREBP途径的特异性抑制剂 485
18.3.4 内质网应激IRE1α通路:代谢紊乱的干预靶标 487
参考文献 487
第19章 核酸及其修饰物介导的信号转导研究 489
19.1 引言 489
19.2 研究进展与成果 494
19.2.1 DNA中胞嘧啶衍生物的检测技术 495
19.2.2 RNA修饰检测技术 497
19.2.3 生物调控功能(寡或环)核苷酸的修饰研究 499
19.3 讨论与展望 501
参考文献 502
第20章 靶向细胞信号转导的天然产物生物合成路径与机制 507
20.1 引言 507
20.2 研究进展与成果 508
20.2.1 以硫醇化学为核心的林可酰胺类抗生素的生物合成机制研究 508
20.2.2 螺环乙酰乙酸内酯/内酰胺类抗生素骨架构筑的生化机制研究 514
20.2.3 硫肽类抗生素的生物合成机制和作用机制研究 518
20.2.4 复用组合生物合成技术建立天然产物类似物库 525
20.2.5 联二吡啶类抗生素骨架构筑和结构修饰的生物合成机制研究 527
20.3 讨论与展望 530
参考文献 531
第四篇 基于信号转导途径的药物靶标和先导化合物发掘
第21章 抗肿瘤药物新靶标功能确证和先导化合物设计 537
21.1 引言 537
21.1.1 主要进展概述 537
21.1.2 研究策略与目标 538
21.1.3 技术路径 538
21.2 研究进展与成果 539
21.2.1 靶向铜离子转运蛋白ATOX1的药物设计及作用机制研究 540
21.2.2 靶向E3泛素连接酶SPOP的药物设计及作用机制研究 545
21.2.3 靶向脂类激酶PI4KⅡα的药物设计及作用机制研究 550
21.3 讨论与展望 558
21.3.1 药物的蛋白靶点空间的拓展 559
21.3.2 靶向RNA的小分子药物开发 561
参考文献 562
第22章 抗炎药物新靶点的发现和确证 568
22.1 引言 568
22.2 研究进展与成果 570
22.2.1 炎症相关的重要信号转导通路 570
22.2.2 抗炎药物的靶点 575
22.2.3 孤儿核受体Nur77 577
22.2.4 Nur77激动剂的发现 579
22.2.5 脓毒症及相关的小鼠模型 582
22.2.6 以Nur77为靶点的抗脓毒症先导化合物的研究 583
22.2.7 靶向TLR的小分子探针 590
22.3 讨论与展望 599
22.3.1 抗炎药物研发存在的问题 599
22.3.2 今后炎症领域研究的可能突破口 603
参考文献 605
第23章 金属药物的抗肿瘤研究 613
23.1 引言 613
23.2 研究进展与成果 615
23.2.1 具有亚细胞水平靶向的PDT光敏剂 615
23.2.2 具有多模式抗肿瘤功能PDT光敏剂 628
23.2.3 诱导细胞自噬的金属配合物 634
23.2.4 靶向G-四链体、影响端粒的铂配合物 635
23.3 讨论与展望 641
参考文献 643
第24章 抗细菌感染新靶标的发现和验证 650
24.1 引言 650
24.2 研究进展与成果 651
24.2.1 CcpE蛋白:控制金黄色葡萄球菌致病力的代谢传感器 651
24.2.2 酪蛋白水解酶ClpP:通过氨基酸的“多米诺骨牌”效应调控水解活性 656
24.2.3 CrtN蛋白:具有成药性的抗金黄色葡萄球菌感染的分子靶点 658
24.2.4 靶向SrtA蛋白:新的小分子抑制剂 661
24.3 讨论与展望 665
参考文献 666
第25章 农药活性小分子探针及其作用机制 670
25.1 引言 670
25.2 研究进展与成果 672
25.2.1 毒氟磷的创制及其作用靶标的发现 672
25.2.2 环氧虫啶的创制及作用机制 675
25.2.3 原卟啉原氧化酶的化学生物学及高选择性探针的分子设计 678
25.2.4 具有新颖骨架HPPD抑制剂的设计与超高效除草剂喹草酮的创制 682
25.2.5 具有反抗性的乙酰羟酸合成酶探针分子的设计 686
25.3 讨论与展望 692
参考文献 693




本期编辑丨王芳


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