虽然帕金森病在60岁以上的人群中更为常见，但其也可在任何年龄段内发病，其全球患病数占全球总人数的0.01%。虽然帕金森病本身并不致命，但帕金森病会产生进行性神经变性，这是导致患者继发性死亡的主要原因。近日，大阪大学的研究团队合成了酰氨基桥接的核酸（AmNA）修饰的反义寡核苷酸（ASO），其可靶向帕金森特征性病理病变α-突触核蛋白（SNCA），进而从源头遏止帕金森病的产生。该研究结果发表于最新的《Scientific Reports》杂志。

帕金森病产生的确切原因仍然是一个谜，但研究人员认为，遗传和环境都可能发挥作用。更重要的是，所有帕金森病患者都表现出大脑中多巴胺能神经元的丧失，并且在路易体中大量积聚一种被称为α-突触核蛋白（SNCA）的蛋白质。家族性帕金森病中SNCA基因的改变和散发性帕金森病的进展期间SNCA蛋白的病理性积累表明，SNCA蛋白水平的增加与帕金森病的发病密切相关。因此，降低SNCA的表达水平可延缓帕金森病的发作或改变疾病的进程。

该研究的主要作者Takuya Uehara解释道，“尽管有药物可以治疗与帕金森病相关的症状，但没有可根治该疾病的治疗方法来控制疾病的发生和进展。“因此，他们研究了预防α-突触核蛋白表达并有效消除帕金森病病理生理学病变的方法。

筛选50种ASO对SNCA表达量的降低作用

为此，研究人员设计了DNA的短片段，这些片段是α-突触核蛋白基因产物的反义产物。通过添加酰氨基桥接来稳定构建体，研究人员将这些反义序列称为酰胺桥连核酸修饰的反义寡核苷酸（ASO），它们与其匹配的mRNA序列结合，阻止其翻译成蛋白质。在筛选了50种不同的ASO后，研究人员确定了15个核苷酸的序列，这些核苷酸可使α-突触核蛋白mRNA水平降低81％，进而降低整个α-突触核蛋白的表达水平。

该研究的联合研究者Chi-Jing Choong说，“当我们在帕金森病的小鼠模型中测试ASO时，我们发现它无需化学载体便可传递到大脑当中。进一步检测表明，ASO可有效降低小鼠体内α-突触核蛋白的产生，并在给药后27天内显着缓解帕金森病的临床症状”。参与该研究的Hideki Mochizuki博士表示，“我们的研究结果表明，使用α-突触核蛋白靶向ASO的基因治疗是控制和预防帕金森病的潜在治疗策略。预计在不久的未来，这种方法不仅会用于治疗帕金森病，也可以用于治疗α-突触核蛋白积聚引起的其他痴呆症”。

ASO被成功递送入大脑内

这一研究也为其他领域的研究提供了思路。对于其他由于蛋白表达异常而导致的疾病，研究人员或许可以通过递送反义序列来降低或提高靶蛋白编码基因的表达水平，进而从根本上治疗或改善疾病的产生和进展。

参考文献

Satoshi Obika ,Hideki Mochizuki. Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson’s disease: https://www.nature.com/articles/s41598-019-43772-9