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中国学者用新方法发现大量环形RNA分子 精选

已有 17999 次阅读 2014-9-23 14:13 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

918日,《细胞》杂志在线发表了中国科学家关于环形RNA研究的最新进展。该研究由中科院上海生科院杨力课题组和陈玲玲课题组共同完成,他们建立了一种全新的实验和计算方法,利用这一技术发现了大量环形RNA分子。《细胞》杂志的评审专家表示,该研究对哺乳动物细胞系中环形RNA的形成机制提供了全新解读。

他们利用特殊核酸酶对富集环形RNA,结合新的计算分析软件,在人胚胎干细胞H9中发现近万条环形RNA,证明内含子RNA互补序列介导的外显子环化现象。不同区域间互补序列的竞争性配对,可以选择性地产生线形RNA或是环形RNA。人类基因组内含子区域蕴涵大量互补序列,这些互补序列选择配对和动态调控使同一基因可产生多种环形RNA,这种现象被称为可变环化。这一系列发现为深入研究外显子环化、可变环化和剪接调控机制奠定了重要基础。

陈玲玲说,没想到短短两年就发现2万多个环形RNA分子,环形RNA对生命体意义重大,至少10%相关基因和许多疾病有关。杨力表示,科学家对环形RNA的认识才刚刚开始,未来它必定会为人们带来更多惊喜。

Xiao-Ou.Complementary Sequence-Mediated Exon Circularization. Cell, September 18, 2014;DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.001

RNA的研究是最近10年生物医学领域最热闹的一个领域,从小RNA干扰到小非,从大非到环状,简直让人目不暇接。刚刚觉得小RNA值得研究,人家弄长非了,刚想准备开展长非,人家弄出环状,而且往往说比过去的更重要。这一独特风景说明,我们对生物体本身,甚至对某些分子,简直就是无知。不过无知也容易导致无谓,我们一些大型研究不就在试图全面解析人类基因组,全面解决人类疾病秘密,分析全部蛋白质序列。我们甚至连分子的大类都没有掌握的情况下,弄这些工程到底能发挥多大作用,真的让人担心。应该有更多研究经费给一些对生命本质现象有真正兴趣的人,让他们玩,让他们疯,多弄出点新的现象出来。我们对生命现象和本质太无知,但不应该太无畏。

经典的基因表达理论中心法则认为,每一个细胞中,基因组编码的基因密码以RNA的形式表达,所有RNA分子都是线性结构的。DNA的结构存在环状结构,我们最熟悉的是细菌的质粒,但过去科学家并不了解RNA分子也有环状结构。最近大量研究证明,环状RNAcircRNA)分子不仅存在,而且在复杂生命系统中非常广泛,而且在基因表达调节中的作用也十分巨大。

科学家认为,环状RNA是新近发现的一类特殊的非编码RNA分子,也是RNA领域最新的研究热点。与传统的线型RNA不同,环状RNA分子呈封闭环状结构,不受RNA外切酶影响,表达更稳定,不易降解。环状RNA由特殊的选择性剪切产生,大量存在于真核细胞的细胞质中,具有一定的组织、时序和疾病特异性。环状RNA的这些特征都表明,这种分子有巨大潜力成为新的疾病诊断标志物。功能上,近年的研究表明,环状RNA分子富含miRNA结合位点,在细胞中起到miRNA海绵的作用,能阻断或降低miRNA对基因的抑制作用,从而促进靶基因的表达;这一作用机制被称为竞争性内源RNA机制。去年在同一期《自然》杂志上,科学家证明了环状RNA分子具有的miRNA海绵效应。

这一重要发现再次提醒人们,RNA不仅是DNA与编码蛋白之间的信使。在过去的20年里,研究人员发现了大量的非常规RNA。一些非常短,一些非常长,而另一些则呈现环状。上世界德国科学家研究艾肯超循环理论时,曾经提出RNA的出现是生物大分子进化过程中最关键的步骤,现在的这些研究也许说明这一猜测提供了旁证。

环状RNA由于结构的特殊性,容易在经典分离过程被丢弃,这是环状RNA一直被科学家忽视的重要原因。经典RNA测序方法只能分离具有特征尾巴RNA,由于环状RNA首尾链接,没有尾巴,因此被普遍忽视。或许环状RNA的功能远远超过想像。

2012年,斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所的科学家在Plos One发表的一项研究首次证实,人体细胞的基因表达时,环形RNA分子而非线性RNA分子是更普遍的现象。2013年《自然》杂志的两篇研究主要针对1500个核苷酸大小的环状大RNA。小鼠和人类的大脑都可表达这种RNA分子,这种分子中包含70miR的结合位点,简直就是miR的分子海绵。其中一项研究发现,环状RNA可以阻断miR-7功能,使被miR-7抑制的靶基因表达增高。另一项研究证实斑马鱼环状RNA通过抑制miR-7效应影响大脑发育。



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