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一种柠檬酸类似物小分子抑制剂前景远大 精选

已有 2898 次阅读 2019-4-9 08:24 |个人分类:科研思路分享|系统分类:观点评述

细胞代谢是最基本的生命特征,也是许多药物发挥作用的重要途径。能影响细胞代谢,尤其是基本代谢的物质,往往能产生多种潜在作用。最近一个比较热门的酶柠檬酸裂解酶,因为是脂肪酸和胆固醇等合成的中心酶,有人发现一种能特异性阻断这种酶的小分子化合物,并发现了这种分子影响该酶活性的变构调节模式,这种分子或将来的类似物,可能在癌症治疗,免疫功能调节和减肥等领域有比较大的应用前景。值得重视和关注。

合脂肪酸合成部位在胞液,合成起始原料是乙酰CoA,但是乙酰CoA主要在线粒体内,乙酰CoA本身不能穿过线粒体内膜,需通过转运机制进入胞液。三羧酸循环关键代谢物柠檬酸可穿过线粒体膜进入胞液,然后在ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)的作用下放出乙酰CoA

线粒体内乙酰CoA 与草酰乙酸缩合成柠檬酸,经线粒体内膜三羧酸载体运至胞液中,在柠檬酸裂解酶催化下,需消耗ATP将柠檬酸裂解回草酰乙酸和乙酰CoA。乙酰CoA用于脂肪酸合成,草酰乙酸经还原氧化脱羧成丙酮酸,丙酮酸经内膜载体运回线粒体,在丙酮酸羧化酶作用下重新生成草酰乙酸,这样就可又一次参与转运乙酰CoA的循环。

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乙酰辅酶A是对脂肪酸代谢,胆固醇的生物合成以及蛋白质乙酰化和异戊烯化至关重要的物质。乙酰辅酶A来自线粒体,但需要一个转化过程,细胞浆内负责乙酰辅酶A转化的中心代谢酶酶是柠檬酸裂解酶(ACLY)。ACLY催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶ACoA)转化为草酰乙酸和乙酰-CoA

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作为抗癌药物靶标,ACLY一直备受关注,许多癌细胞依赖于其增殖活性。 ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶标,目前正在进行3期临床试验。已报道许多ACLY抑制剂,但大多数只具有弱活性。美国哥伦比亚大学Li Tong研究组最近在《自然》发表题为“An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase”的研究论文,报告了一系列纳摩尔级人类ACLY小分子抑制剂。还通过冷冻电镜确定了与这些抑制剂之一(NDI-091143)复合的全长人ACLY同型四聚体结构,揭示了意想不到的变构抑制机制。该变构位点极大地增强了ACLY的“可用药性”,代表了开发新ACLY抑制剂的有吸引力靶标。

柠檬酸裂解酶相关的研究还包括,最近关于细胞外钾离子抑制抗癌症免疫功能的研究中,研究者也采用的羟基柠檬酸就是这种酶抑制剂,2016年有学者利用同样的化合物作为治疗肾结石的药物。如果NDI-091143能产生更强大的作用,是否可以作为启动抗肿瘤免疫,作为免疫细胞干性激活剂、肾结石和减肥药物进行开发,这都值得研究。



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