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一种理想的心衰动物模型 精选

已有 1933 次阅读 2019-4-11 12:32 |个人分类:科研思路分享|系统分类:海外观察

心力衰竭(heart failure)简称心衰,是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍,不能将静脉回心血量充分排出心脏,导致静脉系统血液淤积,动脉系统血液灌注不足,从而引起心脏循环障碍症候群,此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等,能引起心肌损伤的一般心血管疾病最终都会导致心肌结构和功能异常,导致心室泵血和(或)充盈功能低下的心力衰竭。心力衰竭是致死性疾病,世界上至少有2600万人受心衰影响。射血分数指每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比,正常值为50-70%,可通过心脏彩超进行检查,是判断心力衰竭类型的重要指征之一。根据射血分数是否降低,心衰可分为心脏射血分数降低心力衰竭(HFREF)和射血分数正常心力衰竭(HFPEF)。心脏射血分数降低型收缩功能障碍,特征是心肌不能收缩和排出足够血液。射血分数正常心力衰竭主要表现为舒张功能不全,但收缩功能正常或接近正常,所以能保留射血分数。射血分数正常心力衰竭不表现出心脏扩张,但具有高充盈压和肺淤血,呼吸困难和不能耐受力。

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研究疾病病理生理学基础和寻找合理的治疗方法都需要好的疾病模型,但是射血分数正常心力衰竭没有比较好的动物模型。最近《自然》杂志发表了一篇研究论文,对一种新的心衰模型进行了研究。Schiattarella等使用小鼠模型确定了一条过去不了解的心衰信号通路。X-盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)是内质网应激反应中的主要调控因子。X-盒结合蛋白1参与调控未折叠蛋白的折叠、修饰、分选与包装。X-盒结合蛋白1是联系未折叠蛋白反应元件、脂类生物合成和内质网生物合成的纽带。细胞在异常情况下会诱导内质网压力,导致蛋白质不能折叠或者错误折叠,X-盒结合蛋白1作为未折叠蛋白反应元件的转录调控因子,指导蛋白质再折叠和降解,帮助细胞缓解内质网压力。

虽然两种类型的心衰有类似的临床表现,例如气短、运动能力下降和疲劳,但是发生机制完全不同。心脏射血分数降低心力衰竭的病理生理学特征是各种导致心肌细胞损伤因素持续作用下,导致心肌收缩功能下降或细胞坏死。射血分数正常心力衰竭则主要是因为衰老、高血压和肥胖/糖尿病等代谢异常,上述状态带来的持续慢性炎症反应。这些因素会对心脏内包括心肌细胞、血管内皮细胞和电活动等多种功能细胞带来危害。射血分数正常心力衰竭时血管内皮细胞会出现功能障碍,内皮一氧化氮合成酶无法有效合成一氧化氮,一氧化氮是调节血管张力的重要分子。成纤维细胞是形成疤痕的细胞,心肌细胞也会由于分子信号的改变变的不够柔软。最终导致心脏舒张速度下降,导致回心血流不足。

心脏射血分数降低心力衰竭有治疗药物,但这些药物对射血分数正常心力衰竭没有任何效果,导致这一问题的重要原因之一是缺乏理想的动物模型。动物模型建立困难的主要原因是导致这一疾病状态的因素太多且复杂,不可能用一种模型来模拟所有的治病因素。Schiattarella等选择了肥胖和高血压这两种最重要且常见的致病因素作为制备模型的手段,成功建立了射血分数正常心力衰竭小鼠模型。

用高脂饮食诱导小鼠肥胖和糖耐量异常,高血压则使用一氧化氮合成酶抑制剂l-NAME诱导,小鼠表现出射血分数正常心力衰竭多种典型特征,如舒张功能下降、运动能力下降、肺淤血和心脏血液炎症因子增加等。重要的是,小鼠12月内心脏射血功能保持正常。

作者利用这个模型研究了未折叠蛋白的作用,这种蛋白在心脏疾病包括心衰的心肌组织中往往会出现积聚,未折叠蛋白积聚会引起错误折叠蛋白反应。Schiattarella等集中对肌醇依赖酶1α进行研究,这种蛋白会因为错误折叠蛋白积聚导致的细胞应激发生反应。肌醇依赖酶1α能把X-盒结合蛋白1的mRNA剪切成短mRNA,这种短mRNA编码剪接型X-盒结合蛋白1,剪接型X-盒结合蛋白1是一种转录因子,能激活错误折叠蛋白反应基因表达。

Schiattarella等发现,射血分数正常心力衰竭小鼠心脏组织肌醇依赖酶1α活性和剪接型X-盒结合蛋白1水平都明显下降,射血分数正常心力衰竭人类患者心脏组织也明显下降。相反,射血分数降低心力衰竭小鼠和人类心脏剪接型X-盒结合蛋白1都升高或不变。导致射血分数正常心力衰竭小鼠心脏组织剪接型X-盒结合蛋白1水平下降的原因是肌醇依赖酶1α被S-亚硝基化修饰。S-亚硝基化修饰是由于一氧化氮和蛋白质特定硫原子结合。虽然作者并没有确定一氧化氮的细胞来源,但是发现诱导型一氧化氮合成酶表达增加是导致肌醇依赖酶1α被S-亚硝基化修饰的原因。药物抑制和阻断诱导型一氧化氮合成酶基因表达,心肌细胞特异性高表达X-盒结合蛋白1都能缓解模型动物心脏舒张功能降低、运动能力下降和肺淤血。这些结果说明,X-盒结合蛋白1功能下降是导致这一疾病的重要原因。

这一研究证明了肥胖和高血压两种因素在射血分数正常心力衰竭发生中的重要性,这种小鼠模型对研究该疾病病理生理学基础和开发新的治疗方法有重要意义。虽然大型动物模型对研究复杂生理过程有其重要性,但小鼠则由于更容易开展基因操作和寿命比较短有其优势。研究也存在一些不足,例如诱导型一氧化氮合酶抑制剂不能完全逆转病情说明存在其他通路影响X-盒结合蛋白1,也可能存在其他分子通路参与这种复杂疾病的发生发展。

Nitrosative stress drives heart failure with preserved ejection fraction.pdf



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